ЗЕТАМАКС / ZETAMAX

Фармакологические свойства

азитромицин является первым представителем подкласса антибиотиков-макролидов, известных под названием азалиды и по своей химической структуре отличающиеся от эритромицина. Химически он образуется в результате введения атома азота в лактоновое кольцо эритромицина А. Механизм действия азитромицина заключается в ингибировании синтеза бактериального белка за счет связывания с 50S-субъединицей рибосом и предотвращение транслокации пептидов при отсутствии влияния на синтез полинуклеотидов. В клинических изолятах Streptococcus pneumoniae и Streptococcus pyogenes выявленны две преобладающие детерминанты стойкости: тef и erm. Mef кодирует выводной насос, обусловливая стойкость только к 14- и 15-членных макролидов. Mef также был выявлен у большинства других видов. Ген erm кодирует метилтрансферазу 23S-pPHK, что прибавляет метильную группу к аденину 2058 в 23S-рРНК (система считывания рРНК E. coli). Метилированный нуклеотид находится в домене V, выявлено, что он взаимодействует кроме макролидов также с линкозамидами и стрептограмином В, что в конечном счете приводит к фенотипу, известному как MLSв-резистентность. Еrт (В) и еrт (А) выявлены в клинических изолятах S. pneumonia и S. pyogenes. Насос AcrAB-TolC у Haemophilus influenzae отвечает за наследственное повышение значений минимальных ингибирующих концентраций (MIC) для макролидов. На клинических изолятах мутации в 23S-p РНК, особенно в нуклеотидах 2057-2059 или 2611 в домене V, или мутации рибосомальных протеинов L4 или L22 являются единичными. Рекомендуемые контрольные показатели для MIC в мкг/мл для азитромицина (рекомендации Национального комитета по клиническим и лабораторным стандартам (National Committee for Clinical Laboratory Standards - NCCLS, США) следующие: Для видов Haemophilus: S?4 без рекомендаций контрольных показателей резистентности. Streptococci, включая Streptococcus pneumoniae и Streptococcus pyogenes: S?0,5; R?2. Отсутствие ныне данных о стойких штаммах предусматривает определение какой-либо категории, отличающейся от чувствительной. Если штаммы дают в результате значения MIC, которые отличаются от результатов чувствительных штаммов, их необходимо предоставить в эталонную лабораторию для дальнейшего тестирования. Ниже приведены данные чувствительности видов бактерий к азитромицину. Распространенность приобретенной стойкости выделенных видов может быть разной в зависимости от местности и времени, поэтому локальная информация о резистентности необходима особенно при лечении пациентов с тяжелыми инфекциями. Чувствительные виды Аэробные грамположительные бактерии. Staphylococcus aureus, Streptococcus agalactiae, Streptococci (группы С, F, G ) и стрептококки группы Viridans. Аэробные грамотрицательные бактерии. Bordetella pertussis, Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenzae*, s, Haemophilus parainfluenzae*, Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis* и Neisseria gonorrhoeae. Другие. Chlamidia pneumoniae*, Chlamidia trachomatis, Mycoplasma pneumoniae* и Ureaplasma urealyticum. Виды, которые приобретают резистентность в единичных случаях Аэробные грамотрицательные бактерии. Streptococcus pneumoniae* (уровень резистентности# - 13%), Streptococcus pyogenes (уровень резистентности# - 10-14%). Примечание: азитромицин выявляет перекрестную резистентность с эритромицинрезистентными грамположительными штаммами. Врожденно резистентные микроорганизмы Enterobacteriaceae, Pseudomonas *Виды, для которых эффективность препарата была установлена в клинических испытаниях; sвиды с естественной промежуточной чувствительностью; #уровень резистентности отображает недавно опубликованные значения выживания. Препарат азитромицина Зетамакс - лекарственная форма с модифицированным высвобождением, которая обеспечивает полный курс терапии в однократной пероральной дозе. Данные, полученные в отдельных фармакокинетических исследованиях, проведенных среди здоровых взрослых лиц, свидетельствуют о том, что средняя максимальная концентрация в сыворотке крови (Сmax) и наибольшая системная экспозиция (AUC) для азитромицина достигаются в день дозирования после введения одноразовой дозы препарата азитромицина в форме гранул с модифицированным высвобождением по сравнению с дозированием традиционных лекарственных форм с немедленным высвобождением препарата. Абсорбция. Азитромицин, гранулы с модифицированным высвобождением, - лекарственная форма для постепенного высвобождения азитромицина в тонком кишечнике. Относительная биодоступность препарата в гранулах с модифицированным высвобождением составляет 83% биодоступности препарата, упакованного в саше. Сmax достигается почти на 2,5 ч позже. Влияние одновременного приема пищи. При введении 2 г азитромицина - гранулы с модифицированным высвобождением - у здоровых лиц после употребления высококалорийной пищи Сmax и системная экспозиция повышались на 115 и 23% соответственно. После принятия здоровыми лицами стандартной пищи Сmax повышалась на 119%, а системная экспозиция не изменялась. Гранулы азитромицина с модифицированным высвобождением лучше переносятся при применении натощак. Распределение. Связывание азитромицина с белками сыворотки крови - концентрационно-зависимый процесс, снижающийся от 51% при концентрации 0,02 мкг/мл до 7% при концентрации 2 мкг/мл. После перорального приема азитромицин распределяется во всех тканях организма с кажущимся объемом распределения в равновесном состоянии 31,1 л/кг массы тела. Концентрация азитромицина в тканях выше, чем в плазме и сыворотке крови. Экстенсивное распределение препарата в тканях организма может предопределять его клиническую активность. Антимикробная активность азитромицина зависит от рН и, вероятно, уменьшается при снижении рН. Следовательно, высокие концентрации препарата в тканях не следует интерпретировать как количественно-связанные с клинической эффективностью. Метаболизм. Большая часть системно распределяемого азитромицина выделяется неизмененной с желчью. Исследование метаболизма азитромицина in vitro и in vivo не проводили. Выведение. Концентрация азитромицина в сыворотке крови после введения одноразовой дозы 2 г в гранулах с модифицированным высвобождением снижалась соответственно полифазовой модели с окончательным периодом полувыведения 59 ч. Увеличенный период окончательного полувыведения, вероятно, обусловлен расширенным кажущимся объемом распределения. Билиарная экскреция гранулы азитромицина, главным образом в неизмененном виде, является основным путем выведения. После недельного курса применения около 6% введенной дозы появляется в моче в неизмененном виде. Фармакокинетика у отдельных групп пациентов Почечная недостаточность. Фармакокинетика азитромицина у субъектов с почечной недостаточностью легкой и средней степени (скорость клубочковой фильтрации - 10-80 мл/мин) не менялась после введения одноразовой дозы 1 г азитромицина с немедленным высвобождением. Между группой с тяжелой почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации <10 мл/мин) и группой с нормальной функцией почек была получена статистически значимая разность показателей 0-120 AUC - 8,8 мгЧч/мл по сравнению с 11,7 мгЧч/мл; Сmax - 1,0 мг/мл по сравнению с 1,6 мг/мл и почечного клиренса (CLr) - 2,3 мл/мин/кг по сравнению с 0,2 мл/мин/кг соответственно. Печеночная недостаточность. У пациентов с легкой (класс А), умеренной (класс В) печеночной недостаточностью не доказано наличие существенных изменений фармакокинетики азитромицина в сыворотке крови по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. У этих пациентов возможно повышение клиренса азитромицина в моче, вероятно, с целью компенсации сниженного печеночного клиренса. Лица пожилого возраста. Установлено, что после 5-дневного курса применения у добровольцев пожилого (старше 65 лет) возраста значение AUC несколько выше, чем в группе в возрасте младше 40 лет, однако эти данные не были статистически достоверны, поэтому коррекция дозы препарата в этом случае не требуется. Доклинические сведения по безопасности. В некоторых тканях (например глаза, ганглиев дорзального корешка, печени, желчного пузыря, селезенки и/или поджелудочной железы) животных, которым многократно вводили азитромицин, выявляли фосфолипидоз (накопление внутриклеточных фосфолипидов). Фосфолипидоз подобной степени отмечали также в тканях новорожденных крыс и собак. Установлена обратимость этого эффекта после прекращения действия азитромицина. Значение этих данных для животных или человека не известно.

Показания

лечение при инфекциях респираторного тракта, умеренной и средней степени тяжести, вызванных чувствительными штаммами бактерий: - хронический бронхит бактериальной этиологии в фазе обострения, вызванный Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Haemophilus parainfluenzae или Streptococcus pneumoniae; - острый синусит бактериальной этиологии, вызванный Haemophilus influenza, Moraxella catarrhalis или Streptococcus pneumoniae; - внегоспитальная пневмония, вызванная Clamydia pneumoniae, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Mycoplasma pneumoniae или Streptococcus pneumoniae; - фарингит/тонзиллит, обусловленный Streptococcus pyogenes.

Применение

рекомендуется принимать Зетамакс, гранулы с модифицированным высвобождением, натощак (по меньшей мере за 1 ч до или через 2 ч после приема пищи). Применение для лечения взрослых и подростков Рекомендуемая доза препарата для взрослых и подростков составляет 2 г одноразово. В случае рвоты (что маловероятно) в течение 5 мин после приема Зетамакса следует принять повторную дозу. Применение для лечения больных пожилого возраста Для больных пожилого возраста коррекция дозы Зетамакса не требуется. Применение для лечения больных с почечной недостаточностью Для пациентов с почечной недостаточностью легкой и умеренной степени (скорость клубочковой фильтрации - 10-80 мл/мин) коррекция дозы препарата не требуется. Следует соблюдать осторожность при применении Зетамакса пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации <10 мл/мин). Применение для лечения больных с печеночной недостаточностью Фармакокинетику азитромицина, гранул с модифицированным высвобождением, у пациентов с печеночной недостаточностью не изучали. На основании исследований фармакокинетики препарата в лекарственных формах с немедленным высвобождением у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени коррекция дозы препарата не требуется. Следует соблюдать осторожность при применении Зетамакса у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Противопоказания

повышенная чувствительность к азитромицину, эритромицину или любым другим макролидным или кетолидным антибиотикам, к другим компонентам препарата.

Побочные эфекты

в большинстве случаев (69%) это были нарушения функции ЖКТ, такие как диарея, жидкий стул, тошнота, боль в животе или рвота. Большинство этих побочных эффектов были умеренно выраженными и в 68% эти симптомы исчезали в течение 2 дней. Побочные реакции, обусловленные применением препарата, на протяжении третьей фазы клинических испытаний азитромицина, гранул с модифицированным высвобождением, приведенные дальше согласно стандартной классификации систем организма MedDRA. Побочные явления ранжированы согласно следующей последовательности: очень частые (>1/10), частые (<1/100, <1/10), нечастые (>1/1000, <1/100) и единичные (1/100 000, <1/1000). Инфекции и инвазии: нечастые - вагинит и оральный кандидоз. Нарушение функции нервной системы: частые - головная боль; нечастые - головокружение, дисгевзия (нарушение вкуса). Нарушение функции слуха и равновесия: единичные - вертиго (головокружение). Нарушение функции сердца: единичные - ощущение сердцебиения. Нарушение функции ЖКТ: очень частые - диарея; частые - тошнота, боль в животе и рвота; нечастые - жидкий стул, метеоризм, диспепсия, гастрит, запор. Нарушение со стороны кожи и подкожной ткани: нечастые - кожные высыпания, зуд; единичные - крапивница. Общие нарушения: нечастые - астения и боль в груди. У пациентов с показателями клинических лабораторных анализов в пределах нормы во время клинических испытаний препарата отмечали существенные отклонения этих показателей без причинно-обусловленной связи с исследуемым препаратом. Нарушение со стороны крови и лимфатической системы: нечастые - лейкопения и нейтропения. Лабораторные исследования: частые - снижение количества лимфоцитов, увеличение количества эозинофильных гранулоцитов и уменьшение количества бикарбонатов крови. Нечастые - повышение билирубина крови, активности АсАТ, АлАТ, мочевины крови, креатинина и изменение содержания калия в крови. При дальнейшем наблюдении установлено, что эти изменения носили обратимый характер.

Особые указания

как и в случае приема эритромицина и других макролидов, при приеме азитромицина иногда возникали единичные аллергические реакции, включая ангионевротический отек и анафилаксию (в единичных случаях - с летальным исходом). Некоторые из этих реакций в случаях применения азитромицина имели рецидивирующий характер и требовали более продолжительного лечения и наблюдения. В связи с тем, что печень является основным путем выведения азитромицина, пациентам с тяжелой патологией печени применять препарат следует с осторожностью. У 33% пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (GRF <10 мл/мин) отмечали увеличение системной экспозиции азитромицина. У пациентов, принимающих производные алкалоидов спорыньи, вследствие сочетанного применения некоторых макролидных антибиотиков иногда возникали явления эрготизма. Данные о возможном лекарственном взаимодействии между алкалоидами спорыньи и азитромицином отсутствуют. Тем не менее вследствие теоретической возможности возникновения эрготизма, не следует сочетанно применять производные алкалоидов спорыньи и азитромицин. Как и при применении других антибиотиков, следует помнить о возможном развитии признаков суперинфекции нечувствительными микроорганизмами, включая грибы. При применении других макролидов отмечали увеличение сердечной реполяризации и интервала Q-T, что повышало риск развития сердечной аритмии и трепетание-мерцание желудочков. При применении азитромицина у пациентов с повышенным риском развития сердечной аритмии подобный эффект нельзя полностью исключить. Зетамакс содержит 19,36 г сахарозы. Этот препарат нельзя назначать пациентам с наследственными синдромами интолерантности к фруктозе, глюкозо-галактозной мальабсорбции или недостаточности сахарозы-изомальтазы. Зетамакс содержит 148 мг натрия. Применение у детей: Зетамакс не рекомендуется назначать детям в возрасте младше 12 лет. Период беременности и кормления грудью: исследования влияния на репродуктивную функцию животных проведены при введении препарата в дозових концентрациях, соответствующих токсичным дозам для материнского организма. В этих исследованиях не получено доказательств токсического влияния азитромицина на плод. Тем не менее адекватных и хорошо контролируемых исследований у женщин в период беременности не проводили. Поскольку исследование репродуктивной функции у животных не всегда соответствует эффекту таковых у человека, азитромицин следует назначать в период беременности лишь при крайней необходимости. Данные о проникновении препарата в материнское молоко отсутствуют. Азитромицин можно принимать кормящим грудью только в случае крайней необходимости. Влияние на способность управлять транспортными средствами и работе с другими механизмами. Доказательства того, что азитромицин может ухудшать способность управлять транспортными средствами и другими механизмами отсутствуют.

Взаимодействие

следует проявлять осторожность при назначении Зетамакса пациентам, принимающим другие лекарственные средства, которые могут увеличивать интервал Q-T (например хинидин, циклофосфамид, кетоконазол, терфенадин, галоперидол, литий). Антациды -одновременное применение с Зетамаксом магальдрата в одноразовой дозе 20 мл не влияет на скорость и степень абсорбции азитромицина. Все другие исследования лекарственного взаимодействия препарата азитромицин, гранулы с модифицированным высвобождением, были проведены на лекарственных формах с немедленным высвобождением с сопоставимой общей экспозицией азитромицина (дозовый режим - в пределах от 500 до 1 200 мг). Цетиризин - при одновременном применении азитромицина не возникали явления фармакокинетического взаимодействия в равновесном состоянии или существенные изменения интервала Q-T. Диданозин (дидезоксинозин) - совместное применение азитромицина с диданозином у ВИЧ-положительных пациентов не влияло на фармакокинетику равновесного состояния диданозина по сравнению с применением плацебо. Дигоксин - у пациентов, одновременно получающих азитромицин и дигоксин, следует учитывать возможность повышения концентраций дигоксина в плазме крови. Зидовудин - при применении с азитромицином отмечали незначительное влияние на фармакокинетику или экскрецию с мочой зидовудина и его глюкуронидного метаболита. Однако введение азитромицина обусловливало повышение концентрации клинически активного метаболита фосфорилированного зидовудина в мононуклеарах крови. Клиническое значение этого факта неясно. Азитромицин не имеет существенного взаимодействия с печеночной системой цитохрома P450. Считается, что препарат не имеет фармакокинетического взаимодействия с эритромицином и другими макролидами. Азитромицин не является причиной индукции или инактивации цитохрома Р450 посредством цитохром-метаболитного комплекса. Алкалоиды спорыньи - учитывая теоретическую возможность возникновения эрготизма, одновременное применение азитромицина с производными алкалоидов спорыньи не рекомендуется. Были проведены фармакокинетические исследования одновременного применения азитромицина и следующих препаратов, метаболизм которых происходит посредством цитохрома Р450. Аторвастатин - одновременное применение аторвастатина и азитромицина не приводило к изменениям концентрации аторвастатина в плазме крови (на основе анализа ингибирования ГМК- КоА-редуктазы). Карбамазепин - отсутствует возможное влияние на концентрацию в плазме крови карбамазепина и его активного метаболита у пациентов, получающих одновременно азитромицин. Циметидин - не выявлено изменений фармакокинетики азитромицина при приеме циметидина за 2 ч до приема азитромицина. Пероральные антикоагулянтные средства типа кумарина - азитромицин не меняет антикоагулянтный эффект варфарина, применяемого здоровыми добровольцами. Получены сообщения о потенцировании антикоагулянтного эффекта после одновременного применения азитромицина и пероральных антикоагулянтных средств типа кумарина. Хотя причинная связь не установлена, следует учитывать необходимость проведения частого мониторинга протромбинового времени при назначении азитромицина пациентами, получающим пероральные антикоагулянты типа кумарина. Циклоспорин - одновременное применение азитромицина и циклоспорина приводило к повышению значений Сmах и AUC 0-5 для циклоспорина. Следует быть осторожным при одновременном назначении этих препаратов. В случае необходимости их совместного применения следует проводить мониторинг концентраций циклоспорина и соответственно корректировать дозы. Эфавиренз -одновременное применение азитромицина и эфавиренза не вызывало какого-либо существенного фармакокинетического взаимодействия. Флуконазол - одновременное применение азитромицина не приводит к изменению фармакокинетики флуконазола. Общая экспозиция и период полувыведения азитромицина не изменялись при одновременном применении флуконазола, тем не менее при этом отмечали достоверное (на 18%) снижение Cmax азитромицина, что не имело клинического значения. Индинавир - сочетанное применение азитромицина не вызывает статистически достоверного влияния на фармакокинетику индинавира. Метилпреднизолон - азитромицин существенно не влияет на фармакокинетику метилпреднизолона. Мидазолам - при сочетанном применении азитромицина не выявлено существенных клинических изменений фармакокинетики и фармакодинамики мидазолама. Нелфинавир - применение нелфинавира вызывает повышение равновесных концентраций азитромицина в сыворотке крови. Хотя коррекция дозы азитромицина при его сочетанном введении с нелфинавиром не требуется, необходимым является тщательный мониторинг известных побочных эффектов азитромицина. Рифабутин - сочетанное применение азитромицина и рифабутина не влияет на концентрацию каждого из препаратов в сыворотке крови. При одновременном применении азитромицина и рифабутина иногда возникала нейтропения. Хотя нейтропения ассоциировалась с применением рифабутина, причинно-следственная связь между применением комбинации азитромицина и рифабутина и этим побочным явлением не установленная. Силденафил - не получено доказательств влияния азитромицина на значение AUC и Cmax силденафила или его основного циркулирующего метаболита. Терфенадин - доказательств взаимодействия между азитромицином и терфенадином не получено. Теофиллин - при сочетанном применении существенных доказательств клинического взаимодействия между азитромицином и теофиллином не получено. Триазолам - не получено доказательств существенного влияния на фармакокинетические показатели при сочетанном применении азитромицина и триазолама. Триметоприм/сульфаметоксазол - сочетанное применение триметоприма/сульфаметоксазола с азитромицином не выявило существенного влияния на Cmax, общую экспозицию или экскрецию с мочой триметоприма или сульфаметоксазола. Значение концентраций азитромицина в сыворотке крови соответствовало таковому, выявляемому в других исследованиях.

Передозировка

опыт клинического применения азитромицина свидетельствует о том, что побочные реакции, развивающиеся при приеме препарата в повышенных дозах, подобны тем, которые отмечали при использовании в рекомендуемых дозах. При передозировке показаны общие симптоматические и поддерживающие лечебные мероприятия.

Условия хранения

хранить в недоступном для детей месте при температуре 15 -25 °С. Контейнер хранить плотно упакованным.