ЛИВОСТОР / LIVOSTOR

Фармакологические свойства

аторвастатин ([R(R*R*)]-2-(4-фторфенил)-бета, дельта-дигидрокси-(1-метилетил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-пиррол-1-гептановая кислота) является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, ключевого фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглютарилкоэнзим А в мевалоновую кислоту - предшественник стеролов, включая ХС. Для компенсации синтеза ХС гепатоциты экспрессируют повышенное количество рецепторов ЛПНП, увеличивая таким образом поступление ХС ЛПНП из плазмы крови. В итоге наблюдается дозозависимое снижение концентрации ХС в плазме крови. После однократного перорального приема аторвастатина синтез стиролов ингибируется на протяжении 1-8 ч. Аторвастатин снижает образование ЛПНП и число частиц ЛПНП. Он вызывает выраженное и стойкое повышение активности рецепторов ЛПНП в сочетании с благоприятными изменениями качества частиц ЛПНП. Аторвастатин снижает уровень общего ХС (на 30-46%), ЛПНП (на 41-61 %), аполипопротеина В (на 34-50%) и ТГ (на 14-33%) и вызывает вариабельное повышение уровня ХС ЛПВП и аполипопротеина А. Кроме влияния на липидный спектр плазмы крови, аторвастатин обладает также другими эффектами, усиливающими его антиатеросклеротическое действие. Он подавляет синтез изопреноидов - веществ, действующих как факторы роста на пролиферацию клеток гладких мышц сосудов, уменьшает вязкость плазмы крови и активность некоторых факторов коагуляции и агрегации. Благодаря такому действию он улучшает гемодинамику и способствует улучшению реологических свойств крови. Кроме того, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы влияют на метаболизм макрофагов, подавляя их активацию, что уменьшает риск разрыва атеросклеротических бляшек. Рекомендации для назначения гиполипидемической терапии, предложенные Европейским обществом по изучению атеросклероза: Уровни ХС ЛПНП, которые могут быть основанием для назначения аторвастатина для разных популяций больных Популяция больных Уровень ХС ЛПНП в плазме крови мг/дл ммоль/л Отсутствие факторов риска и ИБС Один фактор риска при отсутствии ИБС Два фактора риска или больше, наличие ИБС, поражения периферических сосудов или семейной гиперхолестеринемии 155-175 135-155 115-153 4-4,5 3,5-4 3-3,5 Приблизительно 80% аторвастатина быстро всасывается после приема внутрь, его концентрация в плазме крови достигает максимального уровня на протяжении 1-4 ч. Хотя прием еды снижает всасывание аторвастатина, это не влияет на его эффективность. Степень всасывания повышается пропорционально дозе. Биодоступность аторвастатина составляет 12%, системная доступность ингибирующей активности относительно ГМГ-КоА-редуктазы - 30%. Низкую системную биодоступность связывают с пресистемным клиренсом в слизистой оболочке ЖКТ и/или биотрансформацией при первичном прохождении через печень. Более 98% аторвастатина связывается с белками плазмы крови. Аторвастатин не проникает через ГЭБ. Биотрансформация аторвастатина проходит с помощью цитохрома Р450 3А4 с образованием орто- и парагидроксильных производных и продуктов бета-окисления. In vitro орто- и парагидроксильные метаболиты оказывают ингибирующее действие на ГМГ-КоА-редуктазу. Ингибирующий эффект аторвастатина относительно ГМГ-КоА-редуктазы приблизительно на 70% определяется активностью циркулирующих метаболитов. Аторвастатин выводится из организма с желчью и калом. Средний период полувыведения составляет приблизительно 14 ч. Ингибирующая активность относительно ГМГ-КоА-редуктазы сохраняется около 20-30 ч благодаря наличию активных метаболитов. У здоровых лиц пожилого возраста концентрация аторвастатина в плазме крови на 42,5% выше, чем у молодых взрослых лиц. Гиполипидемический эффект препарата в этих возрастных группах подобен. У женщин максимальная концентрация аторвастатина в плазме крови на 20% выше, чем у мужчин, значение AUС - меньше на 10%. Гиполипидемический эффект существенно не отличается. Поражение почек не влияет на концентрацию аторвастатина в плазме крови и его гиполипидемическое действие. Концентрация аторвастатина в плазме крови у пациентов с алкогольным циррозом печени повышается (максимальная концентрация - приблизительно в 16 раз, значение AUС - в 11 раз).

Показания

как дополнение к диете для снижения повышенного уровня общего ХС, ХС ЛПНП, аполипопротеина В и ТГ у больных с первичной гиперхолестеринемией, комбинированной (смешанной) гиперлипидемией типа IIа и IIb и гетеро- или гомозиготной семейной гиперхолестеринемией в тех случаях, когда диета и другие методы лечения не обеспечивают надлежащего эффекта. Вторичная профилактика развития осложнений при ИБС, атеросклерозе сосудов с целью снижения риска развития осложнений.

Применение

перед началом терапии Ливостором больному необходимо назначить стандартную гипохолестеринемическую диету, которой он должен придерживаться во время лечения. Препарат назначают в дозе 10-80 мг 1 раз в сутки, в одно и то же время, независимо от приема пищи. Дозу следует подбирать индивидуально с учетом исходного уровня ХС ЛПНП, цели терапии и эффективности лечения. Изменять дозу следует с интервалом 4 нед или больше. Максимальная доза составляет 80 мг 1 раз в сутки. Первичная гиперхолестеринемия и комбинированная (смешанная) гиперлипидемия. Препарат назначают в дозе 10 мг 1 раз в сутки. У большинства больных эффект появляется через 2 нед, достигает максимума через 4 нед и сохраняется при длительном лечении. Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия. Препарат назначают в дозе 10-80 мг 1 раз в сутки. Начальную и поддерживающую дозы устанавливают индивидуально. В большинстве случаев результат достигается при применении дозы 80 мг 1 раз в сутки. Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия (пациенты в возрасте 10-17 лет). Рекомендуется назначать препарат в начальной дозе 10 мг 1 раз в сутки ежедневно. Максимальная доза составляет 20 мг 1 раз в сутки (применение препарата в дозе более 20 мг у пациентов данной возрастной группы не изучалось). Дозирование у больных с почечной недостаточностью. Заболевание почек не влияет на концентрацию аторвастатина в плазме крови и его гиполипидемическое действие, потому коррекции дозы не требуется. Применение у пациентов пожилого возраста. При приеме препарата в рекомендуемых дозах его эффективность и безопасность у лиц пожилого возраста не отличается от общей популяции.

Противопоказания

гиперчувствительность к любому из компонентов препарата, заболевания печени в активной фазе или повышенный в 3 и более раз уровень трансаминаз сыворотки крови. Ливостор противопоказан в период беременности и кормления грудью.

Побочные эфекты

лечение препаратом обычно хорошо переносится пациентами. Нежелательные реакции, как правило, слабо выражены и быстро проходят. Наиболее частыми побочными эффектами могут быть запор, метеоризм, диспепсия, боль в животе, головная боль, тошнота, миалгия, астения, диарея, бессонница. Повышение активности трансаминаз сыворотки крови (АлАТ, АсАТ) наблюдалось у 0,7% пациентов, принимавших аторвастатин. Частота возникновения этого побочного эффекта зависит от дозы: при приеме аторвастатина в дозе 80 мг отмечается повышение частоты его возникновения до 2,3%. Очень редко (0,1%) может возникать миопатия, которая проявляется болью в мышцах, слабостью и повышением уровня КФК в сыворотке крови. Также очень редко может развиться рабдомиолиз, который приводит к нарушению функции почек. Отмечены единичные случаи рвоты, парестезии, судорог, периферической нейропатии, кожной сыпи и зуда, синдромов Стивенса -Джонсона и Лайелла, алопеции, желтухи, холестаза, панкреатита, гепатита.

Особые указания

с осторожностью назначают пациентам с заболеваниями печени в анамнезе или злоупотребляющим алкоголем. До начала и во время лечения необходимо контролировать уровень активности трансаминаз сыворотки крови. При повышении активности трансаминаз сравнительно с нормальными показателями втрое рекомендуется снизить дозу или отменить Ливостор. При появлении признаков миопатии или в случае выраженного повышения активности КФК терапию Ливостором следует прекратить. Во время лечения препаратом женщинам репродуктивного возраста следует применять адекватные средства контрацепции. При необходимости лечения препаратом следует прекратить кормление грудью. Нежелательных реакций, которые могли бы негативно повлиять на способность к управлению автотранспортом и работе с потенциально опасными механизмами, не наблюдалось.

Взаимодействие

при одновременном приеме Ливостора с циклоспорином, некоторыми антибиотиками (эритромицин, кларитромицин), ингибиторами протеаз, противогрибковыми препаратами и другими препаратами, ингибирующими фермент Р450 ЗА4, возможно повышение уровня аторвастатина в сыворотке крови, что может обусловливать развитие миопатии с рабдомиолизом и нарушением функции почек. Совместное применение Ливостора и дигоксина сопровождалось повышением равновесной концентрации дигоксина в плазме крови приблизительно на 20%. При лечении дигоксином необходимо контролировать состояние больного. У здоровых лиц одновременное применение аторвастатина и эритромицина (500 мг 4 раза в сутки), ингибирующего активность цитохрома Р450 3А4, обусловливало повышение концентрации аторвастатина в плазме крови. Одновременный прием аторвастатина и пероральных контрацептивов обусловливал повышение концентраций норэтиндрона и этинилэстрадиола в сыворотке крови, что следует учитывать при определении дозы пероральных контрацептивов. При одновременном применении колестирамина концентрация аторвастатина снижалась приблизительно на 25%, однако гиполипидемический эффект такой комбинации превосходил эффекты каждого из препаратов в отдельности. Одновременный пероральный прием суспензии, содержащей гидроксиды магния и алюминия, снижал концентрацию аторвастатина в плазме крови приблизительно на 35%. Терапевтический эффект аторвастатина при этом не уменьшался. Признаки взаимодействия с варфарином и циметидином не выявлены.

Передозировка

случаи острой передозировки не описаны. Специфического антидота нет. При необходимости показано проведение симптоматической терапии. Учитывая активное связывание препарата с белками плазмы крови, маловероятно, что гемодиализ будет способствовать значительному повышению клиренса аторвастатина.

Условия хранения

в защищенном от света месте при температуре до 25 °C.