ЛИПРИМАР (аторвастатин) / LIPRIMAR (atorvastatin)

Фармакологические свойства

аторвастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы - энзима, который регулирует скорость преобразования ГМГ-КоА в мевалонат - предшественник стеролов (в том числе ХС). У пациентов с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, ненаследственной формой гиперхолестеринемии и смешанными дислипидемиями аторвастатин снижает концентрацию общего ХС, ЛПНП и аполипопротеина В (Апо В). Аторвастатин также снижает концентрацию ЛПОНП и ТГ, а также несколько увеличивает содержание ХС ЛПВП. Аторвастатин снижает уровень ХС и липопротеинов в плазме крови путем угнетения ГМГ-КоА-редуктазы, синтеза ХС в печени и увеличения количества рецепторов ЛПНП на поверхности гепатоцитов, что сопровождается усилением захвата и катаболизма ЛПНП. Аторвастатин уменьшает продукцию ЛПНП, вызывает выраженное и продолжительное увеличение активности рецепторов ЛПНП. Аторвастатин эффективно снижает уровень ЛПНП у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, которая не поддается стандартной терапии гиполипидемическими средствами. Первичным местом действия аторвастатина является печень, которая играет главную роль в синтезе ХС и клиренсе ЛПНП. Снижение уровня ХС ЛПНП коррелирует с дозой препарата и концентрацией его в организме. Аторвастатин в дозе 10-80 мг снижал уровень общего ХС (на 30-46%), ХС ЛПНП (на 41-61%), Апо В (на 34-50%) и ТГ (на 14-33%). Этот результат устойчив у пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, приобретенной формой гиперхолестеринемии и смешанной формой гиперлипидемии, в том числе и у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом. У пациентов с изолированной гипертриглицеридемией аторвастатин снижает уровень общего ХС, ХС ЛПНП, ХС ЛПОНП, Апо В, ТГ и несколько повышает уровень ХС ЛПВП. У пациентов с дисбеталипопротеинемией аторвастатин снижает уровень ХС ЛПСП. У пациентов с гиперлипопротеинемией типа IIа и IIb (по классификации Фредриксона) средний уровень повышения ХC ЛПВП при применении Липримара в дозе 10-80 мг составлял 5,1-8,7% независимо от дозы. Кроме того, отмечалось значимое дозозависимое уменьшение соотношений общий ХС/ХС ЛПВП и ХС ЛПНП/ХС ЛПВП. Применение аторвастатина снижает риск развития ишемии и смерти у больных с инфарктом миокарда без зубца Q и нестабильной стенокардией (независимо от пола и возраста) прямо пропорционально уровню ХС ЛПНП. Гетерозиготная родственная гиперхолестеринемия в педиатрии. У мальчиков и девочек в возрасте 10-17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией или тяжелой гиперхолестеринемией аторвастатин в дозе 10-20 мг 1 раз в сутки существенно снижал уровень общего ХС, ХС ЛПНП, ТГ и Апо В в плазме крови. При этом не было выявлено существенного влияния на рост и половое созревание у мальчиков или на продолжительность менструального цикла у девочек. Безопасность и эффективность применения в дозах выше 20 мг для лечения детей не изучалась. Влияния продолжительности терапии аторвастатином в детстве на уменьшение заболеваемости и смертности во взрослом возрасте не установлено. Фармакокинетика Аторвастатин быстро всасывается после перорального приема; его концентрация в плазме крови достигает максимального уровня на протяжении 1-2 ч. Всасывание и концентрация в плазме крови увеличиваются пропорционально дозе препарата. Несмотря на то что при приеме с пищей всасывание препарата уменьшается (максимальная концентрация и AUC - приблизительно на 25 и 9% соответственно), снижение уровня ХС ЛПНП не зависит от того, принимался аторвастатин вместе с пищей или нет. При приеме аторвастатина вечером его концентрация в плазме крови была ниже (приблизительно 30% для максимальной концентрации и AUC), чем при утреннем приеме. Однако снижение уровня ХС ЛПНП не зависит от времени приема препарата. Средний объем распределения аторвастатина составляет приблизительно 381 л. Более 98% препарата связывается с белками плазмы крови. Коэффициент соотношения эритроцит/плазма составляет приблизительно 0,25, что свидетельствует о слабом проникновении препарата в эритроциты. Аторвастатин метаболизируется до орто- и парагидроксилированных производных и различных бета-окисленных продуктов. Ингибирующий эффект препарата относительно ГМГ-КоА-редуктазы приблизительно на 70% реализуется за счет активности циркулирующих метаболитов. Установлено, что аторвастатин является слабым ингибитором цитохрома Р450 ЗА4. Аторвастатин и его метаболиты выделяются главным образом с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма. Однако препарат не подвержен существенной кишечно-печеночной рециркуляции. Средний период полувыведения аторвастатина составляет почти 14 ч, но период ингибиторной активности относительно ГМГ-КоА-редуктазы благодаря циркулирующим активным метаболитам составляет 20-30 ч. Менее 2% принятой перорально дозы аторвастатина выделяется с мочой. Концентрация аторвастатина в плазме крови здоровых лиц пожилого возраста (старше 65 лет) выше (приблизительно 40% для максимальной концентрации и 30% - для AUC), чем у молодых людей. Не выявлено различий в эффективности лечения аторвастатином у пациентов пожилого возраста и пациентов других возрастных групп. Фармакокинетика препарата у детей не изучалась. Концентрация аторвастатина в плазме крови у женщин отличается от концентрации в плазме крови у мужчин (у женщин максимальная концентрация приблизительно на 20% выше, а AUC - на 10% меньше). Однако не выявлено клинически достоверного отличия во влиянии на уровень липидов у мужчин и женщин. Заболевания почек не влияют на концентрацию препарата в плазме крови или на влияние аторвастатина на уровень липидов, поэтому нет необходимости в коррекции дозы препарата у больных с почечной недостаточностью. Проводившиеся исследования не охватывали пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности; вероятно, гемодиализ существенно не изменяет клиренс аторвастатина, поскольку препарат почти полностью связывается с белками плазмы крови. Концентрация аторвастатина в плазме крови существенно повышается (максимальная концентрация - приблизительно в 16 раз, AUC - в 11 раз) у больных с циррозом печени алкогольной этиологии.

Показания

первичная гиперхолестеринемия (гетерозиготная семейная и ненаследственная гиперхолестеринемия), комбинированная (смешанная) гиперлипидемия (тип IIa и IIb по классификации Фредриксона), гипертриглицеридемия (тип IV) и дисбеталипопротеинемия (тип III) в случаях, когда диета не обеспечивает надлежащего эффекта; гомозиготная семейная гиперхолестеринемия, когда диета и другие немедикаментозные методы не обеспечивают надлежащего эффекта. Вторичная профилактика в целях снижения риска развития осложнений ИБС/атеросклероза. У детей в возрасте 10-17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией - как вспомогательное средство в качестве дополнения к диете для снижения уровня общего ХС, ХС ЛПНП и Апо В.

Применение

перед началом терапии Липримаром следует определить уровень ХС в крови на фоне соответствующей диеты, назначить физические упражнения и провести мероприятия, направленные на снижение массы тела у пациентов с ожирением, а также провести лечение основных заболеваний. Во время лечения Липримаром пациентам следует придерживаться стандартной гипохолестеринемической диеты. Препарат назначают в дозе 10-80 мг 1 раз в сутки ежедневно, в любое время дня, независимо от приема пищи. Начальная и поддерживающая дозы могут быть индивидуализированы соответственно исходному уровню ХС ЛПНП, задач и эффективности терапии. Через 2-4 нед от начала лечения и/или коррекции дозы Липримара следует провести липидограмму и соответствующим образом скорректировать дозу. Первичная гиперхолестеринемия и комбинированная (смешанная) гиперлипидемия. В большинстве случаев достаточно назначить препарат в дозе 10 мг 1 раз в сутки ежедневно. Эффект лечения развивается через 2 нед, максимальный эффект - через 4 нед. Положительные изменения поддерживаются путем продолжительного применения препарата. Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия. Препарат назначают в дозе от 10 до 80 мг 1 раз в сутки ежедневно, в любое время, независимо от приема пищи. Начальную и поддерживающую дозы устанавливают индивидуально. В большинстве случаев у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией результат достигается применением Липримара в дозе 80 мг 1 раз в сутки. Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия в педиатрии (пациенты в возрасте 10-17 лет). Рекомендуется назначать Липримар в начальной дозе 10 мг 1 раз в сутки ежедневно. Максимальная рекомендуемая доза составляет 20 мг 1 раз в сутки ежедневно (дозы, превышающие 20 мг, у пациентов данной возрастной группы не изучали). Дозу устанавливают индивидуально с учетом задач терапии, корригировать дозу можно с интервалом 4 нед и более. Применение у пациентов с почечной недостаточностью. Заболевания почек не влияют на концентрацию Липримара или на снижение уровня ХС ЛПНП в плазме крови, поэтому необходимости в коррекции дозы нет. Применение у пациентов пожилого возраста. Различий в безопасности и эффективности препарата в лечении гиперхолестеринемии у пациентов пожилого возраста и взрослых пациентов в возрасте до 60 лет нет.

Противопоказания

повышенная чувствительность к любому компоненту препарата, заболевания печени или персистирующее повышение активности печеночных трансаминаз (в 3 раза выше нормы), период беременности и кормления грудью, вероятность наступления беременности вследствие применения недостаточно эффективных методов контрацепции. Липримар может быть назначен женщинам детородного возраста только в том случае, если они проинформированы о возможном риске для плода. Эффективность и безопасность применения Липримара у детей в возрасте до 10 лет не изучали, поэтому применение препарата у детей этой возрастной категории не рекомендуется.

Побочные эфекты

наиболее частыми (?1%) побочными эффектами Липримара были бессонница, головная боль; тошнота, диарея, боль в животе, диспепсия, запор, метеоризм; миалгия; астения. Кроме отмеченных в клинических исследованиях, отмечали такие побочные эффекты Липримара: гипогликемия, гипергликемия; периферическая нейропатия, парестезия; панкреатит, рвота, анорексия, гепатит, холестатическая желтуха; алопеция, кожный зуд, сыпь; миопатия, миозит, судороги; импотенция. У пациентов в возрасте 10-17 лет, которые применяли Липримар, отмечали побочные эффекты, сходные с таковыми у пациентов группы плацебо. Наиболее часто в обеих группах (не принимая во внимание причинно-следственную связь) были инфекции. В постмаркетинговых исследованиях описаны такие побочные эффекты: тромбоцитопения; аллергические реакции (включая анафилаксию); увеличения массы тела; гипестезия, амнезия, головокружения; шум в ушах; синдром Стивенса - Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема, буллезная сыпь, крапивница; рабдомиолиз, артралгия, боль в спине, боль в грудной клетке, периферические отеки, недомогание.

Особые указания

как и при применении других гиполипидемических средств этого класса, при лечении Липримаром может отмечаться умеренно выраженное повышение активности трансаминаз в сыворотке крови. Функцию печени следует контролировать до начала лечения и периодически на протяжении курса терапии. Функциональные печеночные показатели следует контролировать также у пациентов, у которых развиваются нарушения функции печени. Пациенты, у которых отмечается повышение активности трансаминаз, должны находиться под врачебным наблюдением вплоть до нормализации показателей; следует снизить дозу Липримара или прекратить лечение. Если активность печеночных трансаминаз повысилась в 3 раза и более по сравнению с нормальными показателями, рекомендуется снижение дозы или отмена Липримара. Препарат следует назначать с осторожностью пациентам, которые злоупотребляют алкоголем и/или имеют заболевания печени в анамнезе. Болезни печени в активной фазе или повышение активности трансаминаз в 3 раза по сравнению с нормальными значениями по неустановленной причине являются противопоказанием для назначения Липримара. Во время лечения Липримаром у пациентов может развиваться миалгия. Пациентов следует предупредить о возможном возникновении боли в мышцах и мышечной слабости, которая иногда сопровождается лихорадкой. В случаях повышения активности КФК в 10 и более раз по сравнению с нормальными показателями или уточненного или вероятного диагноза миопатии и рабдомиолиза лечение Липримаром следует прекратить. Риск возникновения миопатии во время лечения Липримаром возрастает при одновременном назначении циклоспорина, производных фиброевой кислоты, эритромицина, никотиновой кислоты или азоловых противогрибковых средств. Большинство этих средств угнетают активность цитохрома Р450 ЗА4 и/или распределение препарата в организме. Липримар биотрансформируется с участием Р450 ЗА4. При назначении Липримара в комбинации с производными фиброевой кислоты, эритромицином, иммуносупрессорами, азоловыми противогрибковыми средствами или никотиновой кислотой в гиполипопротеинемических дозах следует предварительно взвесить возможный терапевтический эффект и негативные последствия, а также наблюдать пациентов для выявления таких побочных эффектов, как миалгия и слабость мышц, особенно в первые месяцы лечения и после повышения дозы одного из этих препаратов. Рекомендуется периодическое определение уровня КФК, но следует помнить, что этой пробы для своевременной диагностики тяжелой миопатии недостаточно. Терапию Липримаром следует прекратить в случае наличия факторов риска развития вторичной почечной недостаточности при рабдомиолизе (например тяжелая острая инфекция, гипотензия, обширные хирургические вмешательства, травмы, тяжелые эндокринные, метаболические или электролитные нарушения). Липримар противопоказан в период беременности. Женщинам детородного возраста следует рекомендовать эффективные методы контрацепции на период лечения Липримаром. Применение Липримара противопоказано в период кормления грудью. Неизвестно, выделяется ли Липримар с грудным молоком. Поскольку существует потенциальный риск для грудных детей, во время лечения Липримаром следует прекратить кормление грудью.

Взаимодействие

риск возникновения миопатии во время лечения Липримаром и подобными препаратами возрастает при одновременном применении циклоспорина, фибратов, эритромицина, противогрибковых препаратов группы азолов и никотиновой кислоты. Одновременное применение Липримара и суспензий пероральных антацидов, содержащих гидроксиды алюминия и магния, уменьшает концентрацию Липримара в плазме крови приблизительно на 35%, однако это не влияет на вызванное применением препарата снижение ХС ЛПНП. Поскольку Липримар не изменяет фармакокинетику антипирина, взаимодействие с другими препаратами, которые метаболизируются с участием цитохрома (например циклоспорина, терфенадина, толбутамида, триазолама, пероральных контрацептивов), маловероятно. Концентрация Липримара в плазме крови снижается на 25% при одновременном применении колестипола. Однако гиполипидемический эффект более выражен при одновременном назначении Липримара и колестипола, чем при назначении одного из этих препаратов. При многократном приеме дигоксина и одновременном применении 10 мг Липримара уровень дигоксина в плазме крови не изменялся. Однако концентрация дигоксина повышалась приблизительно на 20% при одновременном применении Липримара в дозе 80 мг ежедневно. Следует контролировать состояние пациентов, которые получают дигоксин в комбинации с Липримаром. Одновременное применение Липримара и эритромицина (в дозе 500 мг 4 раза в сутки) или кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки), которые ингибируют цитохром Р450 ЗА4, сопровождалось повышением уровня Липримара в плазме крови. Одновременное применение Липримара в дозе 10 мг ежедневно и азитромицина в дозе 500 мг ежедневно не изменяло концентрацию Липримара в плазме крови. Одновременное применение аторвастатина и терфенадина - препаратов, которое в основном метаболизируются цитохромом Р450 ЗА4, значительно не повышало концентрацию терфенадина в плазме крови. Поэтому маловероятно, что аторвастатин способен значительно изменять фармакокинетику других субстратов цитохрома Р450 ЗА4. Одновременное применение Липримара и терфенадина не вызывало существенных изменений фармакокинетики терфенадина. Одновременное применение с пероральными контрацептивами, содержащими норэтиндрон и этинилэстрадиол, увеличивает AUC этих препаратов приблизительно на 30 и 20%. Этот эффект следует учитывать при выборе контрацептива во время применения Липримара. Не выявлено существенных взаимодействий с варфарином и циметидином. При одновременном применении Липримара в дозе 80 мг и амлодипина в дозе 10 мг изменений фармакокинетики Липримара не выявлено. Одновременное применение Липримара и ингибиторов протеаз (например саквинавира и ритонавира), которые угнетают цитохром Р450 ЗА4, сопровождается повышением концентрации Липримара в плазме крови. Во время клинических исследований Липримар применяли одновременно с антигипертензивными средствами и препаратами для заместительной эстрогенной терапии без существенного взаимодействия.

Передозировка

специфического антидота нет, проводят симптоматическое и поддерживающее лечение. Поскольку Липримар связывается с белками плазмы крови, гемодиализ малоэффективен.

Условия хранения

в сухом, защищенном от света месте при температуре 15-25 °С.