АТОРВАСТАТИН / ATORVASTATIN

Фармакологические свойства

гиполипидемическое средство, селективный конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы. Более эффективен, чем другие средства группы статинов. У пациентов с гиперхолестеринемией и гипертриглицеридемией эффективно снижает уровень общего ХС, ХС ЛПНП (в среднем на 60%), ТГ (в среднем на 45%), ХС ЛПОНП и аполипопротеина В в сыворотке крови, способствует повышению уровня ХС ЛПВП (в среднем на 12%) и непостоянному повышению уровня аполипопротеина А1. Возможно применение у больных с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, при которой другие гиполипидемические препараты обычно малоэффективны. Действие обусловлено способностью ингибировать активность печеночно-специфического фермента ГМГ-КоА-редуктазы, ответственного за превращение ГМГ-КоА в мевалонат, который является предшественником стеролов (в том числе и ХС). Блокирование ГМГ-КоА-редуктазы приводит к нарушению образования мевалоновой кислоты и, следовательно, к снижению содержания ХС в печени, в результате чего компенсаторно возрастает количество рецепторов к ЛПНП на поверхности гепатоцитов, а также увеличивается печеночный захват и катаболизм циркулирующих в кровотоке ЛПНП. Первичный терапевтический эффект обычно отмечается в течение 2 нед от начала лечения, максимальный эффект - через 4 нед и сохраняется при постоянной поддерживающей терапии. При приеме внутрь аторвастатин быстро абсорбируется в пищеварительном тракте; степень абсорбции пропорциональна принятой дозе. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1-2 ч после приема. Абсолютная биодоступность низкая (приблизительно 14%) за счет пресистемного клиренса в слизистой оболочке пищеварительного тракта и/или метаболизма при первичном прохождении через печень. Одновременный прием пищи снижает скорость и степень абсорбции аторвастатина (соответственно на 25 и 9%), однако на выраженность его гиполипидемического действия это существенного влияния не оказывает. Степень снижения ХС ЛПНП не зависит от времени приема, хотя прием аторвастатина в утренние часы обеспечивает в плазме крови более высокую его концентрацию. Не менее 98% аторвастатина связывается с белками плазмы крови. Низкое значение коэффициента кровь/плазма (в среднем 0,25) свидетельствует о незначительном проникновении аторвастатина в эритроциты. Согласно экспериментальным данным аторвастатин проникает в грудное молоко. В организме экстенсивно метаболизируется с образованием активных орто- и пара-гидроксилированных метаболитов, с которыми связано около 70% фармакологической активности. Результаты исследования in vitro свидетельствуют, что в метаболизме аторвастатина может участвовать цитохром P450 3A4. Элиминация аторвастатина и его метаболитов осуществляется преимущественно с желчью; менее 2% введенной дозы определяется в моче. Период полувыведения аторвастатина - около 14 ч, однако полупериод сохранения ГМГ-КоА-редуктазоингибирующей активности за счет циркулирующих активных метаболитов гораздо дольше и составляет 20-30 ч. Гиполипидемические эффекты аторвастатина существенно не отличаются у лиц различных возрастных групп, несмотря на то, что при приеме в равных дозах его максимальные концентрации и AUC у здоровых добровольцев пожилого возраста выше, чем у лиц молодого возраста. У женщин максимальная концентрация аторвастатина в плазме крови на 20% выше, а AUC на 10% меньше, чем у мужчин, однако различий в действии на уровень ХС ЛПНП у мужчин и женщин нет. Концентрация аторвастатина в плазме крови может резко (в 4-16 раз) повышаться у пациентов с циррозом и некоторыми другими тяжелыми заболеваниями печени.

Показания

в качестве дополнительного к диетотерапии средства при первичной гиперхолестеринемии (гетерозиготной семейной и несемейной), смешанной дислипидемии (IIa и IIb типы по Fredrickson), гипертриглицеридемии у пациентов с дислипидемией IV типа по Fredrickson; первичная дисбеталипопротеинемия (III тип по Fredrickson) при неэффективности диетотерапии; гомозиготная семейная гиперхолестеринемия (как правило, в дополнение к другим гиполипидемическим методам лечения - аферез и др.).

Применение

лечение проводят на фоне диеты. Дозу устанавливают индивидуально. Назначают внутрь независимо от приема пищи; начальная доза -10 мг 1 раз в сутки. При необходимости дозу повышают постепенно с интервалом 4 нед и более. Максимальная суточная доза - 80 мг.

Противопоказания

хронический алкоголизм, тяжелые заболевания печени, период беременности и кормления грудью, недавно перенесенные тяжелые травмы и обширные хирургические вмешательства, инфекции, миопатия, рабдомиолиз, выраженные нарушения электролитного баланса, декомпенсированные заболевания эндокринной системы, артериальная гипотензия, неконтролируемая эпилепсия, повышенная чувствительность к аторвастатину.

Побочные эфекты

обычно слабо выраженные и быстро проходят самопроизвольно. В контролируемых клинических испытаниях выявлены следующие побочные эффекты (частота - менее 2%): запор, метеоризм, диарея, боль в области живота. Не установлена четкая причинно-следственная связь между приемом аторвастатина и развитием инфекции, гриппоподобного синдрома, боли в спине и груди, головной боли, аллергических реакций, астении, диареи, синусита, фарингита, кожной сыпи, артралгии, ангионевротического отека, анафилаксии.

Особые указания

применение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы ассоциируется с нарушениями функции печени. Рекомендуется проводить функциональные печеночные тесты до начала лечения или повышения дозы аторвастатина и спустя 12 нед, а затем периодически - 1 раз в полугодие. Обычно уровень печеночных ферментов повышается в первые 3 мес с начала лечения. Пациентов с повышением активности трансаминаз необходимо постоянно наблюдать до исчезновения этих нарушений. Повышение концентраций АлАТ или АсАТ более чем в 3 раза выше верхней границы нормы является показанием к снижению дозы или отмене аторвастатина. Аторвастатин следует с осторожностью применять у пациентов с указаниями в анамнезе на заболевания печени. Имеются сообщения о случаях рабдомиолиза с развитием миоглобинурии и ОПН при применении препаратов класса статинов. Развитие миопатии, проявлениями которой являются мышечные боль и слабость в сочетании с повышением концентрации КФК более чем в 10 раз выше верхней границы нормы, можно предполагать у пациентов с диффузными миалгиями, локальной болезненностью мышц, мышечной слабостью и/или значительным повышением активности КФК. Пациенты, принимающие аторвастатин, должны быть предупреждены о необходимости немедленного обращения к врачу в случае появления необъяснимой мышечной боли, болезненности или слабости, особенно в сочетании с общим недомоганием или лихорадкой. При установлении диагноза миопатии или при подозрении на нее лечение аторвастином должно быть немедленно прекращено. До назначения аторвастатина следует предпринять попытку немедикаментозной коррекции гиперхолестеринемии с помощью соответствующей диеты, повышения физической активности, уменьшения массы тела у пациентов с ожирением, устранения других факторов риска и причин вторичной гиперлипидемии.

Взаимодействие

для достижения аддитивного эффекта аторвастатин можно назначать в сочетании с ионообменными смолами (колестирамин). Следует избегать комбинированного применения аторвастатина с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы и фибратами. Риск развития миопатии при лечении статинами повышается при одновременном применении циклоспорина, фибратов, эритромицина, препаратов никотиновой кислоты или противогрибковых средств группы азолов. При длительном одновременном применении аторвастатина и дигоксина равновесная концентрация последнего в плазме крови повышается приблизительно на 20%, что требует соответствующего мониторирования. У здоровых лиц концентрация аторвастатина в плазме крови повышается приблизительно на 40% при одновременном применении с эритромицином (является ингибитором цитохрома Р450 3А4). При сочетанном применении аторвастатина с пероральными контрацептивами отмечено повышение в плазме крови концентраций норэтиндрона и этинилэстрадиола.

Передозировка

специфического антидота нет; проводят симптоматическую и поддерживающую терапию. Ввиду высокой степени связывания аторвастатина с белками плазмы крови гемодиализ малоэффективен.

Условия хранения

Список Б. Препарат следует хранить в недоступном для детей, сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25°С. Срок годности - 3 года.

Mm = 558,66 Да. log P (октанол-вода) = 6,36. Аторвастатин (в форме кальциевой соли) - белый или беловатый кристаллический порошок, нерастворимый в водных р-рах с pH 4 и ниже. Очень слаборастворим в дистиллированной воде, фосфатном буфере (рН 7,4) и ацетонитриле, незначительнорастворим в этаноле, свободнорастворим в метаноле.

Химическое название, rtecs, nlm

NLM: R-(R*,R*))-2-(4-флуорофенил)-?,?-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-((фениламино)карбонил)-1H-пиррол-1-гептаноевая кислота; или (?R,?R)-2-(p-флуорофенил)-?,?-дигидрокси-5-изопропил-3-фенил-4-(фенилкарбамоил)пиррол-1-гептаноевая кислота.

Брутто-формула

C33H35FN2O5

Код cas

134523-00-5

Форма выпуска

Форма выпуска: таблетки, таблетки п/о, таблетки п/пленочной оболочкой.