РЕКСЕТИН / REXETIN

Фармакологические свойства

пароксетин - селективный ингибитор обратного захвата 5-гидрокситриптамина (серотонина). Механизм терапевтического действия пароксетина при депрессии, навязчивых компульсивных состояниях, панических расстройствах основан на торможении обратного нейронального захвата серотонина. По химической структуре пароксетин отличается от трициклических, тетрациклических и других антидепрессантов. После приема внутрь пароксетин хорошо всасывается и подвергается пресистемному метаболизму. Абсолютная биодоступность вследствие насыщения путей первичного метаболизма разная. Одновременный прием с пищей не влияет на фармакокинетику препарата. При регулярном приеме в дозе 20 мг/сут концентрация в плазме крови - 12-90 нг/мл (в среднем 41 нг/мл), а время достижения максимальной концентрации - 3-7 ч (в среднем 5 ч). Пароксетин экстенсивно распределяется в тканях организма, включая ткани ЦНС (средний объем распределения - 10-20 л/кг, в плазме крови остается всего 1% препарата). При концентрации в крови в пределах от 100 до 400 нг/мл приблизительно 93-95% пароксетина связывается с белками плазмы крови. Метаболизируется главным образом в печени. Основные метаболиты - поляризованные и ассоциированные продукты окисления и метилирования. Преобладают формы, связанные с глюкуроновой кислотой или сульфатной группой. Фармакологическая активность основного метаболита составляет приблизительно 1/50 активности исходного соединения. Метаболизм пароксетина связан с системой цитохрома P450 IID6. У некоторых лиц вследствие генетического дефекта активность этого изофермента может быть снижена. Нелинейность фармакокинетики пароксетина обусловлена насыщением системы фермента цитохром P450 IID6. Период полувыведения пароксетина колеблется от 6 до 71 ч, в среднем - 1 сут. Равновесная концентрация в плазме крови достигается через 7-14 дней после начала терапии, в дальнейшем фармакокинетика при продолжительной терапии не изменяется. Приблизительно 64% пароксетина выводится с мочой (2% - в неизмененном виде, 62% - в виде метаболитов); приблизительно 36% - с калом (желчью), преимущественно в виде метаболитов, менее 1% - с калом в неизмененном виде.

Показания

депрессия различной этиологии, в том числе сопровождающаяся тревогой - лечение симптомов и профилактика рецедивов; обсессивно-компульсивное расстройство (ОКР), в том числе для противорецидивной терапии; панические расстройства, в том числе с агорафобией - лечение симптомов и профилактика расстройств; синдром социофобии; лечение посттравматических стрессовых расстройств (тревожный ответ на травматические события, опасные для жизни ситуации и катастрофы).

Применение

1 раз в сутки, желательно утром во время еды не разжевывая. Как и при терапии другими антидепрессантами в зависимости от клинического состояния больного через 2-3 нед дозу препарата можно изменить. Рекомендуемая суточная доза при депрессии - 20 мг. Как и при применении других антидепрессантов, эффект в большинстве случаев развивается постепенно. Некоторым больным может понадобиться повышение дозы препарата. При необходимости суточную дозу еженедельно повышают на 10 мг (до достижения эффекта); максимальная суточная доза - 50 мг. Начальная суточная доза при ОКР - 20 мг. При необходимости дозу еженедельно повышают на 10 мг до достижения необходимого терапевтического эффекта. Обычная доза составляет как правило, 40 мг/сут, и не должна превышать 60 мг/сут. Рекомендуемая терапевтическая доза при паническом расстройстве - 40 мг/сут. Терапию следует начинать с назначения в низкой дозе (10 мг/сут) с еженедельным ее повышением на 10 мг до достижения нужного эффекта. Максимальная суточная доза - 60 мг. При социофобии терапию начинают с дозы 20 мг/сут. Если после двухнедельного курса лечения не отмечается существенного улучшения состояния больного, дозу препарата еженедельно повышают на 10 мг/сут до достижения желаемого эффекта. Максимальная суточная доза - 50 мг. Для поддерживающей терапии, как правило, достаточно 20 мг/сут. Рекомендуемая доза при ПТСР - 20 мг/сут, при необходимости ее повышают до максимальной - 50 мг/сут. Для предупреждения рецидивов необходимо проводить поддерживающую терапию. Ее продолжительность после исчезновения симптомов депрессии может составлять 6-8 мес, а при обсессивных и панических расстройствах и более. Как и при применении других психотропных средств, следует избегать резкого окончания курса лечения. У ослабленных пациентов и больных пожилого возраста может отмечаться повышенный уровень препарата в сыворотке крови, поэтому рекомендуемая начальная доза для них - 10 мг/сут. При необходимости ее повышают на 10 мг еженедельно. Максимальная суточная доза - 40 мг. При печеночной и почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) концентрация пароксетина в плазме крови повышается, поэтому рекомендуемая суточная доза препарата в таких случаях - 20 мг. Эту дозу можно повышать в зависимости от состояния больного, однако следует ограничиться применением препарата в минимальной эффективной дозе.

Противопоказания

повышенная чувствительность к препарату, одновременная терапия ингибиторами МАО и период 2 нед после прекращения лечения ингибиторами МАО, одновременное применение триптофана. Противопоказан детям и подросткам до 18 лет.

Побочные эфекты

снижается частота возникновения и уменьшается выраженность побочных эффектов в процессе терапии, поэтому в большинства случаев они не требуют отмены препарата. Со стороны пищеварительного тракта: тошнота (12%), иногда - запор, диарея, анорексия, редко - повышение показателей функциональных печеночных проб, крайне редко - тяжелое нарушение функции печени. Причинно-следственная связь между приемом пароксетина и поражением печени не доказана, однако в случае нарушения функции печени применение пароксетина рекомендуется прекратить. Со стороны ЦНС: сонливость (9%), тремор (8%), общая слабость и повышенная утомляемость (7%), бессонница (6%), в единичных случаях - головная боль, повышенная раздражительность, парестезии, спутанность сознания, сомнамбулизм, редко - экстрапирамидные нарушения и орофациальная дистония. Экстрапирамидные нарушения отмечаются преимущественно в тех случаях, когда нарушения движений являются симптомами основного заболевания, или при предыдущем интенсивном применении нейролептиков. Редко отмечались эпилептиформные приступы, которые свойственны и другим антидепрессантам. Со стороны вегетативной нервной системы: потливость (9%), ощущение сухости в полости рта (7%). Со стороны органов чувств: в единичных случаях - нарушения зрения, мидриаз, приступы острой глаукомы. Со стороны сердечно-сосудистой системы: в единичных случаях - тахикардия, изменения на ЭКГ, вазодилатация, изменения АД, обморочные состояния. Со стороны мочеполовой системы: нарушения эякуляции (13%), в отдельных случаях - другие проявления сексуальной дисфункции, редко - затрудненное мочеиспускание. Нарушения электролитного баланса: иногда отмечалась гипонатриемия с развитием отеков, нарушением сознания или эпилептиформной симптоматикой. После отмены препарата уровень натрия в сыворотке крови нормализуется. В некоторых случаях это состояние развивалось вследствие гиперпродукции антидиуретического гормона. Большинство подобных случаев отмечалось у больных пожилого возраста, которые помимо пароксетина получали диуретики и другие лекарственные средства. Дерматологические реакции и реакции гиперчувствительности: описаны единичные случаи гиперемии кожи, п/к кровоизлияний, отека лица и конечностей, анафилактические реакции (крапивница, бронхоспазм, ангионевротический отек), зуд. Прочие: иногда отмечались миопатия, миалгия, гипергликемия, галакторея, гипогликемия, лихорадка и развитие гриппоподобного состояния. Крайне редко - тромбоцитопения; причинно-следственная связь с приемом препарата не доказана. Описано несколько случаев повышенной кровоточивости. Прием пароксетина может сопровождаться увеличением или уменьшением массы тела. Пароксетин по сравнению с трициклическими антидепрессантами реже вызывает ощущение сухости во рту, запор и сонливость. Внезапная отмена препарата может вызвать головокружение, нарушение чувствительности (парестезии), чувство страха, нарушения сна, ажитацию, тремор, тошноту, потливость и спутанность сознания, поэтому отменять препарат следует постепенно, дозу при этом целесообразно снижать через день.

Особые указания

у пациентов с маниакальным состоянием в анамнезе применение пароксетина может привести к развитию рецидива. Пароксетин следует применять с осторожностью при заболеваниях сердечно-сосудистой системы, как и другие антидепрессанты, пароксетин следует применять с осторожностью при наличии в анамнезе эпилепсии. В клинических наблюдениях пароксетин в 0,1% случаев вызывал развитие эпилептиформных приступов. При развитии подобного осложения препарат следует отменить. Пациенты с суицидальными тенденциями должны находиться под медицинским наблюдением до развития выраженного антидепрессивного эффекта терапии. Вероятность развития гипонатриемии повышена у больных пожилого возраста с гиповолемией, получающих диуретики. После отмены пароксетина уровень натрия в сыворотке крови нормализуется. В некоторых случаях лечение пароксетином сопровождалось повышенной кровоточивостью (в основном проявлявшейся экхимозами и пурпурой). У этих больных отмечали нарушение агрегации тромбоцитов, связанное, по-видимому, с утилизацией тромбоцитами серотонина. Как и другие селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, пароксетин может вызывать мидриаз, поэтому у пациентов с глаукомой его следует применять с осторожностью. Применение пароксетина в период беременности и кормления грудью возможно только после оценки степени потенциального риска для плода и ожидаемого терапевтического эффекта у матери. По некоторым данным, применение селективных ингибиторов обратного захвата серотонина в последний триместр беременности сопровождалось повышением частоты преждевременных родов и других перинатальных осложнений. Пароксетин проникает в грудное молоко. Не обнаружено отрицательного действия пароксетина на психомоторную активность или когнитивную функцию, однако до выявления индивидуальной реакции на препарат, особенно в начале курса лечения, следует избегать управления автомобилем или иных потенциально опасных видов деятельности. Редко возможно возникновение гипергликемического состояния при приеме пароксетина.

Взаимодействие

после окончания курса лечения ингибитором МАО курс терапии пароксетином следует начинать осторожно, с низких начальных доз, постепенно повышая дозу до достижения оптимального эффекта. После окончания курса лечения Рексетином на протяжении 2 нед недопустимо назначать ингибиторы МАО. Одновременное назначение препаратов или отсутствие необходимого промежутка времени между их применением угрожает развитием серотонинергических реакций (тошнота, рвота, диарея, судороги, тремор, гиперрефлексия, нарушения координации движений, профузное потоотделение, гиперемия кожи, повышение АД, заторможенность, сонливость), которые в некоторых случаях могут быть значительно выраженными и приводить к летальному исходу. Иногда отмечались явления, подобные злокачественному нейролептическому синдрому. При одновременном применении триптофана и пароксетина возможны головная боль, тошнота, повышенная потливость, головокружение, поэтому такой комбинации следует избегать. Между пароксетином и варфарином может быть фармакодинамическое взаимодействие (повышенная кровоточивость при неизмененном протромбиновом времени), поэтому пароксетин необходимо с осторожностью назначать больным, принимающим пероральные антикоагулянты. В единичных случаях одновременного применения с суматриптаном отмечались слабость, гиперрефлексия, нарушения координации. При использовании подобной комбинации требуется врачебный контроль. Нежелательное взаимодействие с трициклическими антидепрессантами характерно для всех ингибиторов обратного захвата серотонина. Поскольку пароксетин тоже может тормозить метаболизм трициклических антидепрессантов, осуществляемый с участием фермента цитохром P450 IID6, дозу последних необходимо снизить. С осторожностью применяют в сочетании с нейролептиками (возможны экстрапирамидные нарушения). При одновременном применении с солями лития проводят регулярный контроль уровня лития в сыворотке крови. Индукторы или ингибиторы микросомальных ферментнов печени могут влиять на фармакокинетику пароксетина. Как и другие антидепрессанты, которые метаболизируются с участием цитохрома P450 IID6, пароксетин тормозит активность этого фермента. Поэтому его следует применять с осторожностью с препаратами, метаболизирующимися с участием этого изофермента: некоторыми антидепрессантами (например нортриптилином, амитриптилином, имипрамином, дезипрамином и флуоксетином), фенотиазинами (например тиоридазином), антиаритмическими препаратами класса Ic (например пропафеноном, флекаинидом и энкаинидом), а также хинидином, циметидином, кодеином. Циметидин ингибирует некоторые изоферменты цитохрома Р450. Вследствие этого при одновременном применении повышается концентрация пароксетина в плазме крови. Фенобарбитал повышает активность некоторых изоферментов цитохрома Р450. При сочетанном применении концентрация пароксетина в плазме крови снижается, а период полувыведения сокращается. При одновременном применении пароксетина и фенитоина снижается концентрация пароксетина в плазме крови, могут усиливаться побочные эффекты. При применении других противоэпилептических препаратов клинические побочные эффекты также могут усиливаться. Пароксетин в значительной степени связывается с белками плазмы крови. При одновременном применении с препаратами, которые также связываются с белками плазмы крови, возможно повышение концентрации пароксетина и усиление побочных эффектов. Пароксетин повышает концентрацию проциклидина в плазме крови, поэтому при появлении антихолинергических побочных эффектов необходимо снизить дозу проциклидина. Возможно повышение концентрации теофиллина в крови, поэтому рекомендуется проводить регулярный контроль концентрации теофиллина в сыворотке крови при его одновременном применении с пароксетином. Усиления действия алкоголя на ЦНС при одновременном применении с пароксетином не выявлено, однако в связи с влиянием пароксетина на ферментные системы печени необходимо исключить употребление спиртных напитков во время лечения этим препаратом.

Передозировка

терапия пароксетином безопасна в широком диапазоне доз. Симптомы передозировки возникали при однократном приеме препарата в дозе 2000 мг или при применении высоких доз пароксетина в сочетании с другими препаратами или алкоголем. Признаки передозировки - тошнота, рвота, тремор, мидриаз, ощущение сухости в полости рта, возбуждение, потливость, сонливость, головокружение, гиперемия кожи лица; судороги или коматозное состояние не развивались. Летальный исход наступал лишь при одновременной передозировке пароксетина и другого препарата в результате неблагоприятного взаимодействия. Специфического антидота нет. При передозировке необходимо обеспечить проходимость дыхательных путей, при необходимости - оксигенотерапию, провести промывание желудка или вызвать рвоту, назначить внутрь 20-30 г активированного угля каждые 4-6 ч в первые 2 суток. Рекомендуется постоянный контроль жизненно важных функций. Форсированный диурез, гемодиализ или гемоперфузия малоэффективны, если большая часть пароксетина уже поступила из крови в ткани.

Условия хранения

при температуре 15-30 °С.