ПАКСИЛ (Пароксетин) / PAXIL (Paroxetine)

Фармакологические свойства

Фармакодинамика Пароксетин является мощным селективным ингибитором захвата 5-гидрокситриптамина (5-HT, серотонина), антидепрессивное действие и эффективность которого при лечении обсессивно-компульсивного и панического расстройства связаны с его способностью специфически ингибировать захват 5-HT нейронами головного мозга. Основные метаболиты пароксетина представляют собой полярные и конъюгированные продукты окисления и метилирования, которые быстро выводятся из организма, обладают слабой фармакологической активностью и не влияют на его терапевтическое действие. При метаболизме пароксетина не нарушается обусловленный его действием селективный захват 5-HT нейронами. Пароксетин обладает низким аффинитетом к мускариновым холинергическим рецепторам. Обладая селективным действием, в отличии от трициклических антидепрессантов, пароксетин показал низкий аффинитет к альфа−1, альфа−2, бета-рецепторам, а также к допаминовым, 5-HT1подобным, 5-HT2подобным и гистаминовым (H1) рецепторам. Пароксетин не нарушает психомоторные функции и не потенциирует угнетающее действие на них этанола. По данным исследования поведения и электроэнцефалограммы, у пароксетина выявляются слабые активирующие свойства, когда он назначается в дозах выше тех, которые необходимы для ингибирования захвата 5-HT. У здоровых добровольцев он не вызывает значительного изменения уровня АД, ЧСС и электроэнцефалограммы. В отличие от антидепрессантов, которые ингибируют захват норадреналина, пароксетин намного слабее подавляет антигипертензивные эффекты гуанетидина. Фармакокинетика Пароксетин хорошо всасывается после приема внутрь и подвергается метаболизму первого прохождения через печень. Выделение неизмененного пароксетина с мочой обычно составляет менее 2% от дозы, причем метаболиты составляют около 64% от дозы. Кишечник экскретирует около 36% от дозы, вероятно, через желчь, в которой неизмененный пароксетин составляет менее 1% от дозы. Таким образом, пароксетин выводится преимущественно в результате метаболизма. Выведение из организма метаболитов пароксетина бифазное, сначала в результате метаболизма первого прохождения через печень, а затем оно контролируется системной элиминацией. T1/2 варьирует, но обычно составляет около 1 дня. Устойчивые системные уровни достигаются к 7–14 дню после начала лечения, и фармакокинетика во время длительного лечения не изменяется. Клинические эффекты пароксетина (побочное действие и эффективность) не коррелируют с его концентрацией в плазме. Поскольку метаболизм пароксетина включает стадию первого прохождения через печень, его количество, определяемое в системной циркуляции меньше того, которое абсорбируется из ЖКТ. При увеличении дозы пароксетина или при многократном дозировании, когда возрастает нагрузка на организм, происходит частичное поглощение эффекта первого прохождения через печень и снижение плазменного клиренса пароксетина. В результате этого возможно повышение концентрации пароксетина в плазме и колебания фармакокинетических параметров, что может наблюдаться только у тех пациентов, у которых при приеме низких доз достигается низкий уровень препарата в плазме. Пароксетин экстенсивно распределяется в тканях, и фармакокинетические расчеты показывают, что только 1% его присутствует в плазме, причем в терапевтических концентрациях 95% связано с белками плазмы. У пожилых пациентов, а также у тех, кто страдает тяжелой почечной и печеночной недостаточностью, концентрация пароксетина в плазме повышена, а диапазон плазменных концентраций у них почти совпадает с таковым у здоровых взрослых добровольцев.

Показания

Депрессия Депрессия всех типов, включая реактивную, тяжелую эндогенную депрессию и депрессию, сопровождающуюся тревогой. При лечении депрессивных расстройств пароксетин продемонстрировал эффективность, сравнимую с эффективностью стандартных антидепрессантов. Пароксетин обладает терапевтической активностью, даже у тех пациентов, которые не ответили адекватно на предшествующую стандартную терапию. Состояние пациентов улучшается уже через одну неделю после начала лечения, но превосходит эффективность плацебо только на 2 неделе. Утренний прием пароксетина не оказывает негативного влияния на качество и продолжительность сна. Более того, при эффективности терапии сон должен улучшиться. В течение первых нескольких недель приема пароксетин улучшает состояние пациентов с депрессией и суицидальными мыслями. Результаты исследований, в которых пациенты получали пароксетин длительностью до 1 года, показывают, что он эффективен в профилактике рецидивов депрессии. Обсессивно-компульсивное расстройство Доказано, что эффективность пароксетина сохраняется в течение 1 года. Также эффективен при профилактике рецидивов обсессивно-компульсивных расстройств. Паническое расстройство Пароксетин эффективен в лечении панического расстройства, протекающего с агорафобией и без нее. Назначение пароксетина в сочетании с препаратами, улучшающими когнитивные функции и поведение, оказалось более эффективным при паническом расстройстве, чем монотерапия, направленная на их коррекцию. Эффективность пароксетина сохраняется в течение 1 года, предотвращая рецидивы панического расстройства. Социальное тревожное расстройство/ социальная фобия Пароксетин эффективен при социальной фобии. При длительном лечении пароксетином этого расстройства его эффективность сохраняется. Генерализованное тревожное расстройство Пароксетин эффективен при генерализованном тревожном расстройстве. Его эффективность сохраняется при длительном лечении этого расстройства. Посттравматическое стрессовое расстройство Пароксетин эффективен при этом расстройстве.

Применение

Депрессия Рекомендованная доза — 20 мг в сутки. В некоторых случаях, при неэффективности рекомендуемой дозы, можно добиться улучшения состояния пациента при увеличении дозы пароксетина на 10 мг в сутки, до максимальной дозы 50 мг в сутки в зависимости от их ответа на терапию. Как и при назначении других антидепрессантов, дозу пароксетина следует пересматривать и при необходимости изменять в течение 2–3 недель от начала лечения и в дальнейшем, пока не будет получен адекватный клинический эффект. Обсессивно-компульсивное расстройство Рекомендованная доза — 40 мг в сутки. Начинать лечение следует с 20 мг в сутки, затем постепенно доза повышается на 10 мг каждую неделю. В некоторых случая эффект можно получить, увеличивая дозу максимально до 60 мг в сутки. Паническое расстройство Рекомендованная доза — 40 мг в сутки. Начинать лечение следует с 10 мг в сутки, затем постепенно доза повышается на 10 мг каждую неделю. В некоторых случая эффект можно получить, увеличивая дозу максимально до 60 мг в сутки. Чтобы смягчить потенциальное утяжеление симптомов панического расстройства, что обычно случается в самом начале лечения, рекомендуется низкая стартовая доза пароксетина. Социальное тревожное расстройство/ социальная фобия Рекомендованная доза — 20 мг в сутки. При неэффективности рекомендуемой дозы, можно добиться улучшения состояния пациента при увеличении дозы пароксетина на 10 мг в сутки, до максимальной дозы 50 мг в сутки в зависимости от их ответа на терапию. Генерализованное тревожное расстройство Рекомендованная доза — 20 мг в сутки. При неэффективности рекомендуемой дозы, можно добиться улучшения состояния пациента при увеличении дозы пароксетина на 10 мг в сутки, до максимальной дозы 50 мг в сутки в зависимости от их ответа на терапию. Посттравматическое стрессовое расстройство Рекомендованная доза — 20 мг в сутки. При неэффективности рекомендуемой дозы, можно добиться улучшения состояния пациента при увеличении дозы пароксетина на 10 мг в сутки, до максимальной дозы 50 мг в сутки в зависимости от их ответа на терапию. Общая информация Пароксетин назначается вместе с приемом пищи один раз в сутки. Таблетку следует проглатывать целиком, не разжевывая. Пациенты с депрессией или обсессивно-компульсивным расстройством должны получать лечение в течение периода времени, достаточного для исчезновения всех симптомов. Этот период может занимать несколько месяцев при депрессии, а при обсессивно-компульсивном расстройстве и паническом расстройстве — еще более длительный срок. Пожилые пациенты: у пациентов пожилого возраста отмечается повышение концентрации пароксетина в плазме, но диапазон концентраций у них частично совпадает с таковым у более молодых пациентов. Лечение у них следует начинать со стартовой дозы для взрослых, в дальнейшем доза может быть увеличена до 40 мг в сутки. Дети: применение пароксетина у детей не рекомендуется, поскольку его безопасность и эффективность в этой популяции не установлены. Почечная/печеночная недостаточность: у больных с тяжелой почечной (Cl креатинина менее 30 мл/мин) и печеночной недостаточностью концентрации пароксетина в плазме повышены, следовательно, доза препарата должна быть снижена до нижней границы диапазона доз.

Противопоказания

Гиперчувствительность к пароксетину и его компонентам. Пароксетин не следует применять одновременно с ингибиторами МАО или в течение 2 недель после их отмены. Ингибиторы МАО нельзя назначать в течение 2 недель после прекращения лечения пароксетином. Пароксетин нельзя сочетать с тиоридазином, поскольку он ингибирует печеночный фермент CYP4502D6 и может вызвать повышение уровня тиоридазина в плазме. Пароксетин не следует назначать в комбинации с препаратами, содержащими триптофан, из-за риска развития серотонинергического синдрома. Беременность, период грудного вскармливания. Следует применять с осторожностью при печеночной недостаточности; почечной недостаточности; закрытоугольной глаукоме; гиперплазии предстательной железы; маниях; патологии сердца; эпилепсии; судорожных состояниях; в сочетании с электроимпульсной терапией; у пациентов, получающих препараты, повышающие риск кровотечения, а также у пациентов с риском повышенной кровоточивости в анамнезе.

Побочные эфекты

При приеме пароксетина наблюдается умеренно выраженные побочные эффекты, которые не оказывают влияния на образ жизни пациентов. При продолжении терапии побочные эффекты уменьшаются по интенсивности и частоте возникновения и обычно не приводят к прекращению лечения. К типичным для пароксетина побочным эффектам относятся следующие состояния: тошнота, сонливость, потливость, тремор, астения, сухость во рту, бессонница, сексуальные нарушения, головокружение, запор, диарея и снижение аппетита. Появление сухости во рту, запора и сонливости при приеме пароксетина менее вероятно, чем при приеме трициклических антидепрессантов. Могут наблюдаться ажитация, снижение концентрации внимания, тревожность. Редко встречаются: острая глаукома, задержка мочи и учащенное мочеиспускание, периферические отеки, синусовая тахикардия, тромбоцитопения, серотонинергический синдром. К редким симптомам также относятся спутанность сознания, судороги, реакции фоточувствительности, повышенная кровоточивость кожи и слизистых оболочек (экхимозы), симптомы, предполагающие гипопролактинемию/галакторею и гипонатриемию (в основном у пожилых пациентов), которая иногда обусловлена синдромом недостаточной секреции антидиуретического гормона. Гипонатриемия обратима при отмене пароксетина. Аллергические реакции (ангионевротический отек, крапивница и кожные высыпания) встречаются очень редко. Отмечается повышение уровня печеночных ферментов. Однако, гепатит с желтухой, печеночной недостаточностью и без таковой наблюдается очень редко. Если повышение уровня печеночных ферментов сохраняется длительно, следует прекратить прием пароксетина. Известно о случаях нечеткости зрения. Имеются единичные сообщения об экстрапирамидных расстройствах с оро-фациальной дистонией у пациентов с двигательными нарушениями или принимающих нейролептики. Как и другие ингибиторы обратного захвата серотонина, пароксетин вызывает транзиторное повышение или понижение уровня АД, обычно у пациентов с гипертензией и тревогой. При резкой отмене пароксетина могут развиться такие симптомы, как головокружение, сенсорные нарушения (парестезии, ощущения, напоминающие воздействие электрического тока), расстройство сна, возбуждение, тревога, тошнота, потливость.

Особые указания

Беременность и лактация Безопасность пароксетина при беременности не доказана, поэтому его не следует применять при беременности или грудном вскармливании, если потенциальная польза не превосходит возможный риск. Влияние на способность управлять автомобилем и движущимися механизмами Пароксетин не ухудшает когнитивные и психомоторные функции, тем не менее, как и при лечении другими психотропными препаратами, пациенты должны соблюдать осторожность при управлении автомобилем и движущимися механизмами. В период лечения следует воздерживаться от употребления этанола и от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Взаимодействие

Влияние на пароксетин Абсорбция или фармакокинетика пароксетина не изменяется вообще или изменяется только частично под влиянием пищи, антацидов, дигоксина, пропранолола и алкоголя. Пароксетин не усугубляет действие алкоголя на психические и двигательные функции, однако одновременное применение пароксетина и алкоголя не рекомендуется. Поскольку опыт сочетанного применения пароксетина и лития ограничен, эту комбинацию препаратов следует назначать с осторожностью. Метаболизм и фармакокинетика пароксетина могут изменяться под влиянием ферментов, участвующих в метаболизме лекарственных препаратов. Например, циметидин (ингибитор фермента) может вызвать повышение биодоступности пароксетина. Если назначение пароксетина сочетается с приемом лекарственного препарата — ингибитора фермента, его доза должна быть снижена до нижней границы рекомендуемых доз. Если пароксетин назначается в комбинации с лекарственными препаратами — индукторами ферментов (карбамазепин, фенитоин, вальпроат натрия), то его начальной корректировки не требуется. Последующая корректировка дозы должна проводиться в зависимости от клинического эффекта. Взаимодействие пароксетина с другими лекарственными препаратами Ежедневное назначение пароксетина значительно повышает уровень проциклидина в плазме. Если имеются антихолинергические симптомы, дозу проциклидина следует уменьшить. При одновременном применении с антиконвульсантами (карбамазепин, фенитоин, вальпроат натрия) пароксетин не влияет на их фармакокинетику и фармакодинамику у пациентов с эпилепсией. Как и другие селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, ингибирует фермент CYP2D6, относящийся к системе печеночных цитохромов P450, что может вызвать повышение концентрации в плазме метаболизирующихся этим ферментом препаратов при их одновременном применении с пароксетином. К этим препаратам относятся трициклические антидепрессанты (амитриптиллин, нортриптилин, имипрамин, дезипрамин), фенотиазиновые нейролептики (перфеназин, тиоридазин), антиаритмические лекарственные средства 1 типа (пропафенон, флекаинид) и метопролол. Сочетание пароксетина с терфенадином и другими препаратами, являющимися субстратом для цитохрома CYP3A4, не вызывает нежелательных реакций. Сочетание пароксетина с серотонинергическими препаратами (ингибиторы МАО, L-триптофан) может вызвать развитие 5-HT ассоциированных симптомов.

Передозировка

При передозировке помимо симптомов, описанных в разделе Побочное действие, наблюдаются рвота, головная боль, расширение зрачков, лихорадка, изменение АД, непроизвольные мышечные сокращения, возбуждение, тревога, тахикардия. Пациенты обычно выздоравливают без серьезных осложнений даже при приеме до 2000 мг пароксетина. Иногда развивается кома и изменения на электроэнцефалограмме, очень редко наступает фатальный исход при сочетанном применении пароксетина с психотропными препаратами, с алкоголем или без него. Специфический антидот неизвестен. Лечение состоит из общих мероприятий, разработанных для ведения пациентов с передозировкой любого антидепрессанта. Следует очистить желудок проведением лаважа, вызвать рвоту или провести обе процедуры в комплексе. После этого можно назначить 20–30 мг активированного угля каждые 4–6 ч в течение первых суток после передозировки. Необходимы тщательное наблюдение и контроль за жизненно важными функциями.

Условия хранения

В сухом месте при температуре не выше 30°C, в месте, недоступном для детей.