ОКСАЛИПЛАТИН Эбеве / OXALIPLATIN Ebewe

Фармакологические свойства

противоопухолевое средство, производное платины. Обладает широким спектром как цитотоксичности in vitro, так и противоопухолевой активности in vivo в различных моделях опухолей, в том числе устойчивых к цисплатину. В комбинации с флуороурацилом оказывает синергическое цитотоксическое действие как in vitro, так и in vivo. Механизм действия оксалиплатина изучен не полностью, однако существует предположение, что биотрансформированные, водные производные оксалиплатина взаимодействуют с ДНК путем образования меж- и внутритяжевых мостиков и подавляют таким образом синтез ДНК, что приводит к цитотоксичности и противоопухолевому эффекту. В конце двухчасового в/в вливания 15% введенной платины поступает в системный кровоток, а остальные 85% быстро распределяются в тканях или выводятся с мочой. Необратимое связывание с эритроцитами и белками плазмы крови обеспечивает продолжительность периода полувыведения платины из этих матриксов, близкую к таковой периода естественного оборота эритроцитов и альбумина сыворотки крови. Не наблюдается кумуляции платины в ультрафильтрате плазмы крови как при применении 85 мг/м2 каждые 2 нед, так и при применении 130 мг/м2 каждые 3 нед; равновесное состояние достигается в этом матриксе при первом курсе. Показатели у разных больных и у одного и того же больного отличаются незначительно. Полагают, что биотрансформация in vitro является результатом неэнзиматической деградации и не наблюдается опосредованного цитохромом Р450 метаболизма диаминоциклогексанового (DACH) кольца. Оксалиплатин подвергается значительной биотрансформации в организме; неизмененное соединение не выявляется в ультрафильтрате плазмы крови к концу двухчасового периода вливания. В более поздний период в системном кровотоке обнаруживаются отдельные цитотоксические продукты биотрансформации, включая монохлоро-, дихлоро- и диаквопроизводные DACH-платины, наряду с некоторыми неактивными конъюгатами. Платина выводится преимущественно с мочой в течение первых 48 ч после введения. К 5-му дню около 54% всей дозы обнаруживается в моче и менее 3% - в кале. Значительное снижение клиренса с 17,6±2,18 л/ч до 9,95±1,91 л/ч наблюдается при почечной недостаточности наряду со статистически значимым уменьшением объема распределения - с 330±40,9 до 241±36,1 л. Влияние тяжелой почечной недостаточности на клиренс платины не изучено.

Показания

оксалиплатин является средством первого ряда при лечении метастазирующего колоректального рака в комбинации с флуороурацилом и фолиновой кислотой.

Применение

рекомендован к применению только у взрослых. Рекомендуемая доза при первичном лечении составляет 85 мг/м2 в/в, та же доза вводится повторно каждые 2 нед. Доза оксалиплатина может быть скорригирована в соответствии с переносимостью. Элоксатин следует назначать раньше, чем фторопиримидины. Его обычно применяют в комбинации с продолжительной инфузией флуороурацила. В схемах применения флуороурацила каждые 2 нед используют комбинации ударных и продолжительных вливаний. Инфузия оксалиплатина должна предшествовать применению флуороурацила. Применение оксалиплатина не требует прегидратации. Оксалиплатин, разведенный в 250-500 мл 5% р-ра глюкозы, следует вводить в периферическую вену или в центральный венозный катетер в течение 2-6 ч. При появлении признаков экстравазации р-ра введение немедленно прекращают. Если оксалиплатин применяют в комбинации с флуороурацилом, инфузия оксалиплатина должна предшествовать введению последнего.

Противопоказания

повышенная чувствительность к оксалиплатину, период кормления грудью, миелосупрессия до начала первого курса (исходный уровень нейтрофильных гранулоцитов <2 ? 109/л и/или тромбоцитов <100 ? 109/л), периферическая нейропатия с функциональными нарушениями до начала первого курса, тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин).

Побочные эфекты

миелосупрессия, тошнота, рвота, диарея, умеренно выраженное повышение активности печеночных ферментов; нейротоксическое действие (сенсорная нейропатия, характеризующаяся дизестезией и/или парестезией конечностей, которая сопровождается или не сопровождается судорогами, часто вызываемыми холодом, отмечается у 85-95% больных). Возможен острый синдром гортанно-глоточной дизестезии (около 1-2% случаев), который обычно развивается через несколько часов после инфузии, часто возникает при воздействии холода и характеризуется субъективными ощущениями дисфагии и диспноэ, без объективных клинических признаков (гипоксия, спазм глотки, бронхоспазм). Также возможны спазм жевательных мышц, непривычные ощущения в языке с возможной последующей дизартрией и чувством сдавления грудной клетки. Указанные симптомы обычно быстро исчезают даже без применения антигистаминных и бронхорасширяющих препаратов. При лечении оксалиплатином отмечаются также такие неврологические симптомы, как потеря глубоко-сухожильного рефлекса и симптом Лермитта. При использовании производных платины возможны аллергические реакции - от кожной сыпи до анафилактического шока. По данным клинических испытаний и постмаркетинговых исследований, при использовании оксалиплатина реакции анафилактического типа отмечались у 0,5% больных, ототоксическое действие - менее чем у 1% больных, нарушение функции почек - примерно у 3% больных, умеренно выраженная алопеция - у 2% больных, временное ухудшение остроты зрения - менее чем у 1% больных. Оксалиплатин оказывает минимальное кожно-нарывное действие.

Особые указания

оксалиплатин следует применять только в специализированных онкологических отделениях под контролем квалифицированного врача-онколога. Работа с оксалиплатином требует соблюдения медицинским персоналом необходимых мер предосторожности, обычных при использовании потенциально токсических веществ. Перед началом каждого введения, а затем периодически больным следует проводить неврологическое обследование. Больным, у которых в ходе вливания или в течение нескольких часов после двухчасовой инфузии развивается острая гортанно-глоточная парестезия, следующее вливание оксалиплатина следует проводить не ранее чем через 6 ч. При развитии неврологических симптомов (парестезия, дизестезия) коррекцию дозы оксалиплатина следует проводить в зависимости от продолжительности и степени тяжести неврологических симптомов. Если симптомы сохраняются более чем 7 дней, а также если парестезия без функциональных нарушений сохраняется до следующего курса лечения, следующую дозу оксалиплатина необходимо снизить с 85 до 65 мг/м2. Если парестезия с функциональными нарушениями сохраняется до следующего курса лечения, оксалиплатин необходимо отменить; в случае уменьшения выраженности клинических проявлений после отмены оксалиплатина можно рассмотреть вопрос о возобновлении лечения. Токсическое действие оксалиплатина на пищеварительный тракт проявляется в виде тошноты и рвоты и требует применения антиэметических средств в качестве профилактической и/или лечебной меры. В случае гематологической токсичности (количество нейтрофильных гранулоцитов <1,5 ? 109/л или тромбоцитов <50 ?109/л) следующий курс лечения не назначают до тех пор, пока показатели гематологических исследований крови не нормализуются. Количество лейкоцитов в крови следует определять до начала лечения и перед каждым следующим курсом. При комбинированном применении с флуороурацилом необходимо проводить коррекцию дозы последнего. При диарее 4-й степени, нейтропении 3-4-й степени (нейтрофильных гранулоцитов < 1 ?109/л в 1 мм3), тромбоцитопении 3-4-й степени (число тромбоцитов <50 ?109/л) дозу оксалиплатина следует снизить на 25% в дополнение к необходимому снижению дозы флуороурацила. Оксалиплатин не рекомендуется назначать в период беременности, однако в некоторых случаях после подробного информирования пациентки о риске для плода и при получении ее согласия возможно его применение. У пациентов с умеренной и легкой степенью почечной недостаточности лечение начинают с обычной дозы. Опыта применения оксалиплатина у больных с тяжелой печеночной недостаточностью нет. Не наблюдалось повышения острой токсичности оксалиплатина у лиц с измененными результатами исходных функциональных печеночных тестов. Не отмечено повышения частоты тяжелых проявлений токсичности при применении оксалиплатина как средства монотерапии или в комбинации с флуороурацилом у больных в возрасте старше 65 лет; коррекции дозы для пациентов пожилого возраста не требуется. Больных с аллергическими реакциями на другие соединения платины в анамнезе следует наблюдать для выявления симптомов гиперчувствительности. В случае развития анафилактоидных реакций инфузию следует немедленно прекратить и назначить соответствующее симптоматическое лечение. Повторное введение оксалиплатина противопоказано. В случае экстравазации р-ра следует немедленно прекратить инфузию и назначить местное симптоматическое лечение.

Взаимодействие

не смешивать и не вводить одновременно с другими препаратами в одной и той же инфузионной системе (особенно с флуороурацилом и фолиновой кислотой), хлоридами, включая натрия хлорид в любой концентрации. Оксалиплатин может инактивироваться при контакте с алюминием, поэтому нельзя использовать системы для инфузий, содержащие алюминиевые детали. У больных, получавших однократно оксалиплатин в дозе 85 мг/м2 непосредственно перед применением флуороурацила, не наблюдалось изменения фармакологических эффектов флуороурацила. При связывании оксалиплатина с белками in vitro не отмечено существенного замещения следующими препаратами: эритромицином, салицилатами, гранисетроном, паклитакселом, вальпроевой кислотой.

Передозировка

специфического антидота нет. При передозировке возможно усиление выраженности побочных эффектов. Следует осуществлять гематологический контроль одновременно с симптоматическим лечением других проявлений интоксикации.

Условия хранения

при температуре не выше 25 °C. Р-р с концентрацией оксалиплатина 5 мг/мл, приготовленный в оригинальном флаконе, с микробиологической и химической точки зрения должен быть использован немедленно. Разбавленный р-р для инфузий физически и химически стабилен на протяжении 24 ч в случае его хранения при температуре 2–8 °C. С микробиологической точки зрения разбавленный р-р следует использовать немедленно. Если р-р для инфузий не используется сразу же, срок и условия его хранения контролирует ответственное лицо. Период хранения р-ра не должен превышать 24 ч при температуре 2–8 °C.

порошок белого или почти белого цвета.

Химическое название, rtecs, nlm

USPDDN: цис-((1R,2R)-1,2-циклогександиамин-N,N')(оксалато(2-)-O,O')платина.

Брутто-формула

C8H14N2O4Pt

Код cas

61825-94-3

Форма выпуска

Форма выпуска: р-р д/инъекций, лиофилизированный порошок для приготовления инфузионного р-ра.