КОНВУЛЬСОФИН (Кислота вальпроевая) / CONVULSOFIN

Фармакологические свойства

Фармакодинамика. Вальпроевая кислота является противоэпилептическим средством, не имеющим структурного сходства с действующими веществами других противоэпилептических средств. Считают, что механизм действия вальпроевой кислоты основан на повышении концентрации тормозящего нейромедиатора ГАМК вследствие ингибирующего пресинаптического влияния на метаболизм ГАМК и/или вследствие непосредственного влияния на постсинаптические рецепторы, состоящего в изменении способности мембран проводить калий.Фармакокинетика. После перорального применения за счет диссоциации кальциевой соли быстро образуется вальпроевая кислота.Она имеет высокую липофильность и поэтому быстро и почти полностью всасывается в ЖКТ. Максимальная концентрация лекарственного средства в плазме крови достигается через 1–4 ч. Линейной зависимости концентрации вещества в плазме крови от дозы не существует. Средний терапевтический уровень активного вещества в плазме крови составляет 40–100 мкг/мл. При превышении верхней границы этого уровня нужно учитывать усиление побочных эффектов почти до возможности развития интоксикации.На 90–95% вальпроевая кислота связывается с белками плазмы крови. Период полувыведения из плазмы крови при монотерапии в среднем составляет 12–16 ч и при продолжительной терапии остается постоянным.Вальпроевая кислота почти полностью метаболизируется в печени. Около 20% введенной дозы после почечной экскреции определяется в моче в виде глюкуронида сложного эфира. Менее 5% введенной дозы — в виде вальпроевой кислоты. Основным метаболитом является 3-кетовальпроевая кислота.Известно, что вальпроевая кислота проникает через плаценту и в грудное молоко. После достижения постоянной концентрации концентрация вещества в грудном молоке составляет до 10% уровня в плазме крови.

Показания

генерализованные судороги в форме абсансов, миоклонические, тонико-клонические судороги. Препарат также активен при фокальных и вторичных генерализованных приступах, а также в составе комплексного лечения других форм приступов, таких как фокальные приступы с простой или сложной симптоматикой и фокальные вторичные генерализованные приступы при неэффективности обычных антиэпилептических средств.

Применение

дозы препарата подбирают индивидуально, больному нельзя их самостоятельно менять. С целью снижения побочных эффектов прием препарата начинают с низких доз, затем их постепенно повышают до оптимальной поддерживающей суточной дозы. Особое значение это правило приобретает при применении препарата в период беременности.При монотерапии начальная суточная доза Конвульсофина составляет 5–10 мг/кг массы тела. С интервалом 4–7 дней эту дозу повышают приблизительно на 5 мг/ кг массы тела.В некоторых случаях терапевтическое действие препарата полностью проявляется лишь через 4–6 нед лечения. Поэтому необходимо следить за тем, чтобы суточные дозы не повышались быстро, и не превышали средние суточные рекомендуемые дозы.Для продолжительной терапии средняя рекомендуемая суточная доза составляет:•20 мг/кг массы тела — для взрослых и пациентов пожилого возраста;•25 мг/кг массы тела — для детей в возрасте старше 14 лет;•30 мг/кг массы тела — для детей.Обычно руководствуются такой ориентировочной схемой применения препарата:

Противопоказания

повышенная чувствительность к препаратам, содержащим вальпроевую кислоту, или другим компонентам препарата; острый и хронический гепатит, заболевание печени в личном или семейном анамнезе, с проявлениями тяжелых форм недостаточности функции печени и поджелудочной железы; если нарушение функции печени на фоне приема вальпроевой кислоты привели к смерти родного брата или сестры пациента; печеночная порфирия; нарушение свертывания крови; комбинация с мефлохином и экстрактом зверобоя (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Детям с массой тела <17 кг.

Побочные эфекты

оценка побочных эффектов основана на классификации с учетом частоты возникновения: очень часто (>1/10); часто (> 1/100..<1/10); редко (>1/1000...<1/100), иногда (> 1/10 000... <1/1000), отдельные случаи (<1/10 000).Со стороны ЖКТ Часто — в зависимости от дозы отмечали уменьшение или увеличение массы тела, повышение аппетита или анорексию.Редко — гастроинтестинальные нарушения (тошнота, гастралгия) могут возникать в начале лечения, обычно самостоятельно проходят через несколько дней без отмены препарата; диарея.Иногда — нарушение функции поджелудочной железы, иногда с летальным исходом.Со стороны ЦНС и психики Часто — сонливость, тремор конечностей или парестезия, которые дозозависимы.Редко — головная боль, спастичность мышц, атаксия, возбужденность, гиперактивность, нарушение сознания, особенно в начале лечения.Иногда — энцефалопатия неустановленного патогенеза, отмечают в начале терапии при применении препаратов, содержащих вальпроевую кислоту, транзиторная и проходит после прекращения применения препарата.Также иногда наблюдали развитие ступора. Частично это явление было связано с повышением частоты приступов. Проявления исчезали при снижении дозы препарата или при прекращении применения. Большинство таких случаев наблюдали при проведении комбинированной терапии (особенно при одновременном применении фенобарбитала) или быстрого повышения суточной дозы.Кроме того, у детей наблюдали звон в ушах, галлюцинации.В отдельных случаях — особенно при повышении дозы или при проведении комбинированной терапии с другими противоэпилептическими препаратами, сообщали о развитии хронической энцефалопатии, сопровождающейся комплексом невралгических симптомов, а также о нарушениях высшей нервной деятельности, обусловленных деятельностью коры головного мозга.Есть также сообщения о частных случаях слабоумия, которое сопровождалось церебральной атрофией, явление имело транзиторный характер, после прекращения применения лекарственного средства исчезало. В отдельных случаях сообщали о синдроме Паркинсона обратимого характера.Со стороны кроветворной и лимфатической систем Часто — тромбоцитопения или лейкопения; симптомы часто постепенно проходят даже при продолжении терапии с применением препарата, и полностью — после прекращения применения вальпроевой кислоты.Отдельные случаи — нарушение функции костного мозга проявляется лимфопенией, нейтропенией, панцитопенией или анемией. Иногда может возникать макроцитоз.Вальпроевая кислота может вызывать снижение концентрации фибриногена или фактора VIII, что приводит к угнетению вторичной фазы агрегации тромбоцитов, что, в свою очередь, приводит к увеличению времени кровотечения.Гормональный, водный и солевой обмен Очень часто — случаи изолированной гипераммониемии умеренной степени без изменения показателей функции печени, что не требует прекращения терапии. В некоторых случаях отмечали повышение уровня аммиака в плазме крови, а при проведении комбинированной терапии с фенобарбиталом сообщали о повышении концентрации фенобарбитала.Иногда — повышение уровня тестостерона. Иногда сообщали об отеках конечностей.Отдельные случаи — в литературных источниках сообщается о возникновении синдрома Фаншоне (метаболический ацидоз, фосфатурия, амино-, ацидурия, глюкозурия) после прекращения терапии препаратами, содержащими вальпроевую кислоту.В единичных случаях может возникать гипонатриемия.Со стороны кожи и слизистых оболочек Иногда — экзантема, многоформная эритема.Отдельные случаи — серьезные кожные реакции (синдром Стивенса — Джонсона или токсический эпидермальный некролиз — синдром Лайелла).Со стороны иммунной системы Иногда — васкулит, системная красная волчанка.Со стороны почек и мочевыводящих путей Иногда — нарушение функции почек, энурез у детей.Со стороны репродуктивной системы и молочных желез Иногда — аменорея, поликистоз яичников.Со стороны печени и желчного пузыря Иногда — у детей дозозависимые тяжелые (иногда с летальным исходом) нарушения функции печени. У детей, особенно при проведении комбинированной терапии с применением других противоэпилептических препаратов, риск нарушения функции печени возрастает в значительной степени (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).Во время проведения терапии особое внимание следует обращать на развитие таких признаков патологического процесса в печени: уменьшение выраженности действия препарата, характеризующееся повышением частоты эпилептических приступов или их интенсивности; более выраженные признаки заболевания, такие как общая слабость, апатия, потеря аппетита, тошнота и повторная рвота, гастралгия неустановленного генеза, избыточное накопление жидкости в тканях организма или в отдельных его частях, нарушение сознания, сопровождающееся головокружением, беспокойством и нарушением движений. При появлении указанных признаков у детей и подростков за их состоянием необходимо наблюдение.При длительном или тяжелом течении указанных проявлений наряду с обследованием необходимо провести соответствующий лабораторный контроль (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).Другие В зависимости от дозы препарата иногда может возникать обратимая алопеция, гиперсаливация.Как нехарактерный побочный эффект было описано воспаление слизистой оболочки ротовой полости. Есть сообщения также и об обратимой или необратимой потере слуха, но причинно-следственная связь с действием вальпроевой кислоты не была установлена.Также сообщалось о тератогенном риске (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).При длительной терапии с одновременным применением таблеток Конвульсофина и других противоэпилептических препаратов, особенно фенитоина, возможно появление энцефалопатии; повышение частоты судорог, аритмия, ступор, астения мышц (гипотония мышц), нарушение координации движений (хореподобная дискинезия) и выраженные изменения показателей ЭЭГ.

Особые указания

Конвульсофин с особой осторожностью применяют при:•лечении детей грудного возраста при терапии с одновременным применением нескольких противоэпилептических средств;•лечении детей и подростков с тяжелыми формами приступов;Особая осторожность также необходима при лечении пациентов с :•заболеваниями костного мозга;•нарушением обмена веществ, особенно врожденным нарушением функции ферментов;•почечной недостаточности и гипопротеинемии;•системной красной волчанке.Большинство случаев возникновения тяжелых поражений печени отмечают на протяжении первых 6 мес лечения, в основном между 2-й и 12-й неделями применения препарата, и при одновременном применении других противоэпилептических средств.При применении препарата у пациентов с почечной недостаточностью и гипопротеинемией следует учитывать риск повышения концентрации свободной вальпроевой кислоты в плазме крови; при этом необходимо соответствующее снижение суточной дозы препарата.Несмотря на то что применение лекарственных средств, содержащих вальпроевую кислоту, очень редко может вызывать реакции со стороны иммунной системы, у пациентов с признаками системной красной волчанки такие препараты следует применять только после тщательного взвешивания соотношения риск/польза.Тяжелые нарушения функции печени и поджелудочной железы, угрожающие жизни пациента, выявляют редко, обычно на протяжении первых 6 мес лечения. Это характерно преимущественно для детей в возрасте до 15 лет, особенно с многочисленными нарушениями, для лечения которых применяют комплексную терапию.Наиболее выраженные клинические проявления (анорексия, тошнота, рвота, боль в желудке, непереносимость обычных продуктов питания, непереносимость вальпроевой кислоты, утомляемость, повышение частоты/тяжести приступов, гематомы/носовые кровотечения, параорбитальные отеки, отеки нижних конечностей, желтуха) предшествуют изменению лабораторных показателей. Поэтому клиническое наблюдение за состоянием пациента более важно, чем данные лабораторных исследований.Мероприятия для ранней диагностики нарушений функции печени. Необходимо тщательное клиническое обследование до начала лечения (следует уделить особое внимание показателям обмена веществ, функции печени и поджелудочной железы и свертывающей системы крови), контроль гемограммы, в том числе определение тромбоцитов; контроль уровня билирубина, АсАТ, АлАТ, гамма-глутамилтрансферазы, липазы,

Взаимодействие

при необходимости одновременного применения Конвульсофина с другими препаратами противоэпилептического действия возможно их взаимодействие, поэтому необходимо контролировать концентрацию активных веществ в плазме крови.Влияние на уровень концентрации вальпроевой кислоты. Противоэпилептические средства, индуцирующие синтез ферментов, такие как фенобарбитал, фенитоин, примидон и карбамазепин, могут ускорять выведение вальпроевой кислоты из организма и тем самым снижать действие препарата.Применение фелбамата является причиной повышения, в линейной зависимости от дозы, концентрации в плазме крови свободной вальпроевой кислоты на 18%.Мефлохин и меропенем усиливают распад вальпроевой кислоты, оказывают также спазмогенное действие, что может стать причиной эпилептического приступа.Снижение концентрации вальпроевой кислоты отмечают в случае одновременного применения препаратов, содержащих вальпроевую кислоту и панипенем.Концентрация вальпроевой кислоты в плазме крови может повышаться при одновременном применении препарата с циметидином, эритромицином и флуоксетином. Однако существуют отдельные сообщения о снижении концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови вследствие одновременного применения препарата с флуоксетином.Одновременное применение препаратов, содержащих вальпроевую кислоту, и антикоагулянтов, а также ацетилсалициловой кислоты, может приводить к повышению кровоточивости у пациентов. Кроме того, ацетилсалициловая кислота снижает способность вальпроевой кислоты к связыванию с белками плазмы крови.При лихорадке и болевом синдроме, особенно у детей грудного и младшего возраста, запрещено одновременное применение препаратов, содержащих вальпроевую и ацетилсалициловую кислоту. При одновременном назначении рекомендуют регулярно проводить проверку показателей свертывания крови (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).Влияние вальпроевой кислоты При одновременном применении с вальпроевой кислотой повышается концентрация фенобарбитала в плазме крови, что может выражаться в увеличении выраженности седативного действия (особенно у детей). В таких случаях дозы фенобарбитала или примидона следует снизить (примидон во время метаболизма частично превращается в фенобарбитал). Поэтому рекомендуют пристальное наблюдение за состоянием пациентов, что особенно важно в первые 15 дней проведения комбинированной терапии.При одновременном применении Конвульсофина с фенитоином или повышении дозы Конвульсофина может повыситься уровень свободного фенитоина в плазме крови (концентрации не связанного с белками фенитоина, то есть активного вещества), без повышения общего уровня концентрации фенитоина в плазме крови. Это может повышать риск возникновения побочных явлений, особенно нарушения функции головного мозга (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).При одновременном применении вальпроевой кислоты с карбамазепином усиливается токсическое влияние карбамазепина. Наблюдение за клиническим состоянием пациентов особенно необходимо на первых этапах проведения комбинированной терапии. При необходимости дозу следует снижать. Вальпроат замещает диазепам в связи с альбумином плазмы крови и подавляет его метаболизм. При проведении комбинированной терапии могут повышаться концентрация свободного диазепама и плазматический клиренс, а также уменьшаться количества свободного диазепама (на 25–20%). Однако продолжительность периода полувыведения не изменяется.Одновременное применение вальпроата и лоразепама приводит к снижению клиренса лоразепама в плазме крови до 40%.При одновременном применении вальпроевой кислоты с клоназепамом концентрация фенитоина в плазме крови у детей может повыситься.Вальпроевая кислота может подавлять метаболизм ламотригина, при необходимости дозу следует снижать. Существуют отдельные сообщения о возникновении тяжелых кожных реакций при комбинированной терапии ламотригином и препаратами, содержащими вальпроевую кислоту. Эти реакции возникали в течение 6 нед после начала комбинированной терапии, проявления частично исчезали после прекращения применения препаратов, а иногда только после соответствующего лечения.Вальпроевая кислота может повышать концентрацию фелбамата в сыворотке крови на 50%.Таким же образом вальпроевая кислота влияет на метаболизм и связывание с белками плазмы крови других действующих веществ, например, кодеина.В сочетании с барбитуратами, нейролептиками и антидепрессантами, вальпроевая кислота может усиливать седативное действие этих средств на ЦНС. В случае проведения такой комбинированной терапии необходимо наблюдение за состоянием пациента, при необходимости дозу препарата следует снижать.Вальпроевая кислота частично метаболизируется в организме до кетоновых тел, поэтому при лечении пациентов с сахарным диабетом с подозрением на кетоацидоз необходимо учитывать вероятность возникновения ложноположительной реакции при проведении проб на определение кетоновых тел.Вальпроевая кислота может вызывать повышение концентрации зидовудина в плазме крови, что приводит к повышению токсического действия зидовудина.Другие взаимодействия Поскольку препарат не обладает индуктивными свойствами относительно энзимов, применение вальпроевой кислоты не снижает действие противозачаточных гормональных препаратов.Особенно важно, что потенциально токсические для печени лекарственные препараты (как и алкоголь) могут усиливать гепатотоксическое влияние вальпроевой кислоты.У пациентов с судорогами по типу абсанса в анамнезе одновременное применение препаратов, содержащих вальпроевую кислоту и клоназепам, может вызывать состояние абсанса.

Передозировка

при наличии признаков отравления необходимо учитывать возможность отравления, причиной которого стало применение многочисленных препаратов, например при попытке самоубийства.Токсичность вальпроевой кислоты при концентрации в плазме крови, не превышающей терапевтического уровня (50–100 µг/мл), относительно низкая. Острая интоксикация вальпроевой кислотой, когда уровень ее концентрации >100 µг/мл, у взрослых и детей возникает крайне редко.Описаны отдельные случаи острого отравления с летальным исходом и хронической передозировки.Симптомы: спутанность сознания, кома, мышечная слабость, снижение или отсутствие рефлексов.Отмечали отдельные случаи гипотонии, миоз, нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы и дыхания, отек головного мозга, метаболический ацидоз, гипернатриемию.У взрослых и детей высокий уровень концентрации препарата в плазме крови является причиной неврологических нарушений, таких как повышение интенсивности приступов и изменение поведения.Лечение. Специфического антидота нет. Терапия включает общие мероприятия, направленные на выведение лекарственного средства из организма и поддержание жизненно важных функций.Если это возможно, следует вызвать рвоту, промыть желудок или применить активированный уголь. На протяжении первых 30 мин после применения препарата необходимо тщательное медицинское наблюдение. Эффективными могут быть гемодиализ и форсированный диурез. Перитонеальный диализ неэффективен.Относительно эффективности перфузии крови пациента через активированный уголь или обменного переливания или трансфузии плазмы опыт применения ограничен. Поэтому рекомендуют, особенно у детей, проведение интенсивной терапии без применения специальных методов детоксикации. Необходимо контролировать концентрации вещества в плазме крови.

Условия хранения

Препарат следует хранить при температуре не выше 30°C, в недоступном для детей месте. Срок годности - 5 лет. Условия отпуска из аптек Препарат отпускается по рецепту.