ВИГРАНДЕ / VIGRANDE

Фармакологические свойства

Фармакодинамика. Вигранде — препарат для перорального применения, который применяется для лечения нарушений эрекции у мужчин. Препарат представляет собой цитратную соль силденафила, селективного ингибитора циклической гуанозинмонофосфат (цГМФ)-специфической фосфодиэстеразы типа 5 (ФДЭ-5).Физиологический механизм действия: механизм эрекции полового члена состоит в высвобождении окиси азота (NO) в кавернозном теле при сексуальной стимуляции. NO активирует фермент гуанилатциклазу, что вызывает повышение уровня цГМФ, расслабление гладких мышц кавернозного тела и усиление притока к ним крови.Силденафил не оказывает прямого расслабляющего действия на изолированное кавернозное тело человека, но усиливает эффективность окиси азота (NO), подавляя ФДЭ-5, отвечающую за деградацию цГМФ в кавернозном теле.Когда при сексуальной стимуляции происходит локальное высвобождение NO, угнетение ФДЭ-5 силденафилом вызывает повышение уровня цГМФ в кавернозном теле, вследствие чего наступает расслабление гладких мышц и усиливается приток крови к кавернозному телу.Применение силденафила в рекомендуемых дозах неэффективно при отсутствии сексуальной стимуляции.В исследованиях in vitro продемонстрировано, что силденафил является селективным относительно ФДЭ-5. Его влияние на ФДЭ-5 более выражено, чем на другие известные фосфодиэстеразы (в 10 раз сильнее, чем на ФДЭ-6, в 80 раз — чем ФДЭ-1, в 700 раз — чем ФДЭ-2, ФДЭ-3, ФДЭ-4, ФДЭ-7 — ФДЭ-11). Силденафил обладает в 400 раз высшей селективностью относительно ФДЭ-5, чем ФДЭ-3, цГМФ специфической изоформы ФДЭ, которая принимает участие в процессах регуляции сердечных сокращений.Нарушение зрения. При применении силденафила в дозе 100 мг у некоторых пациентов через 1 ч выявлено (с помощью теста «Farnsworth-Munsell 100») легкое непостоянное нарушение цветовосприятия (синего/зеленого); через 2 ч после приема препарата эти изменения исчезали. Вероятным механизмом нарушения цветного зрения считают угнетение ФДЭ-6, которая принимает участие в процессе передачи света в сетчатке. Результаты исследования in vitro показывают, что эффект силденафила в отношении ФДЭ-6 в 10 раз уступает его активности относительно ФДЭ-5. Силденафил не влияет на остроту зрения, контрастность восприятия, показатели электроретинограммы, внутриглазное давление или пупилометрию.Эффективность. Эффективность силденафила, которую оценивали относительно способности препарата обеспечивать наступление и сохранение эрекции, достаточной для полового акта, была продемонстрирована и сохранилась при продолжительном применении препарата (1 год).В исследовании при приеме силденафила в дозах 25, 50 и 100 мг улучшение эрекции отмечено у 62, 74 и 82% больных соответственно. Кроме улучшения эректильной функции, анализ МИЭФ (международный индекс эректильной функции) показал, что лечение силденафилом повышает также выраженность оргазма и чувство удовлетворения от полового акта.При лечении силденафилом улучшение было отмечено у 59% больных сахарным диабетом, у 43% больных, которые перенесли радикальную простатэктомию, и у 83% больных с травмой спинного мозга.Фармакокинетика. В пределах рекомендуемого диапазона доз фармакокинетика силденафила пропорциональна дозе. Препарат выводится из организма преимущественно путем биотрансформации в печени (в основном при участии цитохрома Р450 3А4) с образованием активного метаболита со свойствами, подобными таковым силденафила.Всасывание. Силденафил быстро всасывается после приема внутрь с абсолютной биодоступностью около 40% (25–63%). Силденафил подавляет фермент ФДЭ-5 in vitro до 50% при концентрации 3,5 нМ. Сmax в плазме крови после применения силденафила в дозе 100 мг — около 18 нг/мл или 38 нМ. Сmax, которые определялись в плазме крови, регистрировались через 30–120 мин (в среднем 60 мин) после перорального приема натощак. В случаях, когда препарат принимают одновременно с очень жирной пищей, скорость всасывания уменьшается, уменьшение T1/2 составляет, в среднем, 60 мин, снижение Сmax — в среднем 29%.Распределение. Средний объем распределения силденафила в равновесном состоянии (Vss) равен 105 л, что свидетельствует о его проникновении в ткани. Как силденафил, так и его основной циркулирующий N-дисметиловый метаболит, приблизительно на 96% связываются с белками плазмы крови. Связывание с белками не зависит от общих концентраций препарата.У здоровых добровольцев, которые получали силденафил (1 раз в дозе 100 мг), через 90 мин после приема препарата в эякуляте было выявлено <0,0002% вещества (в среднем 188 нг) принятой дозы.Метаболизм. Силденафил метаболизируется, главным образом, изоферментами печени, локализованными в микросомах, CYP 3А4 (главный путь) и CYP 2С9 (второстепенный путь). Главный циркулирующий метаболит образуется вследствие N-диметилирования силденафила. Этот метаболит характеризуется селективностью к ФДЭ-5, подобной силденафилу, но его активность относительно ФДЭ-5 in vitro составляет около 50% селективности исходного препарата. Концентрации этого метаболита в плазме крови составляют около 40% соответствующих концентраций силденафила. N-дисметиловый метаболит метаболизируется и дальше, его заключительный период полураспада составляет приблизительно 4 ч.Выведение. Общий клиренс силденафила составляет 41 л/ч с заключительным периодом полураспада 3–5 ч. При пероральном применении силденафил экскретируется в виде метаболитов, главным образом с калом (около 80% принятой дозы), и в меньшей степени с мочой (около 13% принятой дозы).Фармакокинетика у специальных групп пациентов. Пациенты пожилого возраста. У здоровых добровольцев пожилого возраста (65 лет и старше) отмечено снижение клиренса силденафила, а концентрации силденафила и его N-дисметилового метаболита были приблизительно на 40% выше, чем у здоровых молодых добровольцев (18–45 лет). Анализ большого количества исследований показал, что возраст не имеет клинически важного значения для частоты побочных явлений.Пациенты с почечной недостаточностью. У добровольцев с легким (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) и умеренным (клиренс креатинина 30–49 мл/мин) нарушением функции почек фармакокинетика силденафила не изменялась после приема препарата внутрь в разовой дозе 50 мг. У добровольцев с тяжелой (клиренс креатинина

Показания

лечение нарушений эрекции, которые определяются как неспособность достичь и поддержать эрекцию полового члена, необходимую для успешного полового акта.

Применение

Лечение нарушений эрекции, которые определяются как неспособность достичь и поддержать эрекцию полового члена, необходимую для успешного полового акта.

Противопоказания

- повышенная чувствительность к силденафилу или к любому компоненту препарата; - общее назначение силденафилу из амилнитритами или нитратами (нитроглицерин) в любой форме (силденафил усиливает гипотензивное действие нитратов); - детский возраст (до 18 лет).

Побочные эфекты

отмечали транзиторные легкие и умеренные побочные эффекты. Во время исследований частота и тяжесть повышались при повышении дозы.Характер побочных эффектов в исследованиях с вариабельной дозой, которая больше отображает рекомендуемый режим дозирования, был подобен в исследованиях с применением фиксированной дозы.Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение.Со стороны сердечно-сосудистой системы: вазодилатация (приливы), пальпитация (ощущение сердцебиения).Со стороны органа зрения: затуманенность зрения, повышенная чувствительность к свету, хроматопсия (умеренной степени, транзиторная, главным образом, цветное зрение).Со стороны дыхательной системы: ринит (заложенность носа).Со стороны ЖКТ: диспепсия.При применении препарата в дозах, превышающих рекомендуемые, побочные эффекты были подобными, но возникали чаще.Применение силденафила не влияло на частоту возникновения инфаркта миокарда и показатель летальности от сердечно-сосудистых заболеваний.В пострегистрационный период отмечены нетипичные или малораспространенные реакции на фоне приема препарата.Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности (включая кожные высыпания).Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипотензия, синкопе, носовые кровотечения, тахикардия.Со стороны ЖКТ: рвота.Со стороны органа зрения: боль в глазах, гиперемия глаз.Со стороны репродуктивной системы: пролонгированная эрекция, приапизм.

Особые указания

для диагностики нарушений эрекции, определения возможных причин заболевания и назначения адекватного лечения необходимо выяснить анамнез заболевания пациента и провести тщательное медицинское обследование. Применение силденафила в рекомендуемых дозах неэффективно при отсутствии сексуальной стимуляции.С сексуальной активностью связана определенная степень риска ввиду возможного сердечного приступа. Прежде чем начать курс лечения любых нарушений эрекции, врач должен проконтролировать состояние сердечно-сосудистой системы пациента. Препараты, предназначенные для лечения эректильной дисфункции, не должны применяться у пациентов, для которых сексуальная активность нежелательна. Одновременное применение препарата с нитратами больше, чем обычно, снижало АД.При применении силденафил оказывает системное вазодилататорное действие, которое приводило к преходящему снижению АД. Этот эффект незначителен или вообще не приводит к любым последствиям у большинства пациентов. Однако до назначения силденафила врач должен тщательно взвесить риск нежелательных проявлений вазодилататорного действия у пациентов с определенными сопутствующими заболеваниями, особенно на фоне сексуальной активности. Повышенная чувствительность к вазодилататорам наблюдается у больных обструкцией выносящего тракта левого желудочка (аортальный стеноз, обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия), а также с множественными проявлениями системной атрофии, которая наблюдается в единичных случаях и проявляется тяжелым нарушением автономного контроля АД. Силденафил рекомендуют с осторожностью применять у пациентов, которые одновременно применяют блокаторы

Взаимодействие

Влияние других препаратов на силденафил. Метаболизм силденафила опосредуется, главным образом, цитохромом Р450 (CYP), а именно его изоформами 3А4 (основной путь) и 2С9 (второстепенный путь). Поэтому ингибиторы этих изоферментов могут уменьшить выведение силденафила.При одновременном применении с ингибиторами CYP 3A4 (такими как кетоконазол, эритромицин, циметидин) клиренс силденафила снижается.Циметидин (800 мг), являющийся неспецифическим ингибитором CYP 3А4, при одновременном применении с силденафилом вызывал повышение концентрации силденафила (50 мг) в плазме крови на 56% у здоровых лиц.При применении однократной дозы силденафила 100 мг с эритромицином, специфическим ингибитором CYP 3А4 (500 мг 2 раза в сутки на протяжении 5 дней), AUC для силденафила увеличивалась на 182%.Одновременный прием ингибитора ВИЧ-протеазы саквинавира (1200 мг 3 раза в сутки), который также является ингибитором CYP 3А4, приводил к повышению Сmax силденафила на 140%, AUC — на 210%. Силденафил не влиял на фармакокинетику саквинавира.Сильные ингибиторы CYP 3А4, такие как кетоконазол и итраконазол, могут проявлять более выраженные эффекты.Одновременный прием ингибитора ВИЧ-протеазы — ритонавира, который является высокоспецифическим ингибитором Р450, на стадии равновесных концентраций (500 мг 2 раза в сутки) с силденафилом (100 мг однократно) приводит к 300% повышению (в 4 раза) Cmax силденафила и 1000% увеличение (в 11 раз) AUC силденафила в плазме крови. Через 24 ч концентрации силденафила в плазме крови составляли около 200 нг/мл, в то время как при применении силденафила отдельно эти концентрации составляли 5 нг/мл. Это связано с ритонавиробусловленными эффектами на изоферменты Р450. Силденафил не влияет на фармакокинетику ритонавира.Когда силденафил применялся у пациентов, получающих ингибитор CYP 3A4, в дозе согласно рекомендациям, концентрация силденафила в плазме крови не превышала 200 нМ для любого пациента, и препарат хорошо переносился.Азитромицин 500 мг/сут на протяжении 3 дней не влиял на AUC, Cmax, Tmax, скорость выведения и период полураспада силденафила или его основных метаболитов.Влияние силденафила на другие препараты. Силденафил является слабым ингибитором изоформ цитохрома P450, а именно: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4 (IK50 >150 мкмоль).При применении препарата в рекомендуемых дозах Сmax силденафила в плазме крови достигает около 1 мкмоль, поэтому маловероятно, что силденафил способен изменить выведение субстратов этих изоферментов.Силденафил усиливает гипотензивный эффект при кратковременном и продолжительном применении нитратов, поэтому однократное или курсовое применение донаторов оксида азота, органических нитратов или органических нитритов в любых формах с силденафилом противопоказано.При применении силденафила у больных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы одновременно с терапией блокатором

Передозировка

в исследованиях при участии здоровых добровольцев при однократном приеме препарата в дозах до 800 мг побочные эффекты были подобны тем, которые отмечали при более низких дозах силденафила, но частота их возникновения и степень тяжести повышались.В случае передозировки при необходимости применяют симптоматическую терапию. Следует отметить, что диализ не может ускорить выведение препарата, поскольку силденафил прочно связывается с белками плазмы крови и не выводится с мочой.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке в защищенном от влаги месте при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.