ТРИЗИВИР (Зидовудин, ламивудин и абакавир) / TRIZIVIR

Фармакологические свойства

Ламивудин, зидовудин и абакавир последовательно метаболизируются внутриклеточными киназами до 5'-трифосфатов. Ламивудина трифосфат, зидовудина трифосфат и абакавира трифосфат являются субстратами и конкурентными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ. Главный механизм их противовирусной активности заключается во внедрении трифосфатных форм этих препаратов в цепочку вирусной ДНК с последующим ее обрывом. Ламивудин, зидовудин и абакавир обнаруживают значительно меньшую аффинность к ДНК-полимеразам клеток хозяина. Ламивудин и зидовудин обладают высоким синергизмом действия и ингибируют репликацию ВИЧ в культуре клеток. Абакавир in vitro также показал синергизм действия с зидовудином и дополнительный эффект в комбинации с ламивудином. In vitro получены штаммы ВИЧ−1, резистентные к абакавиру. Резистентность обусловлена специфическими генотипическими изменениями в области некоторых кодонов обратной транскриптазы (кодоны M184V, K65R, L74V и Y115F) и развивается относительно медленно, обусловлена множественными мутациями вируса, в результате чего достигается 8-кратное увеличение IC50 по сравнению с диким штаммом ВИЧ. У штаммов, резистентных к абакавиру, наблюдается также снижение чувствительности к ламивудину, залцитабину и/или диданозину, но чувствительность к зидовудину и ставудину сохраняется. Снижение чувствительности к абакавиру было обнаружено у госпитальных штаммов ВИЧ, выделенных от пациентов с неконтролируемой репликацией вируса, ранее получавших другие ингибиторы нуклеозидов или резистентных к ним. Неэффективность начальной комбинированной терапии абакавиром, ламивудином и зидовудином обусловлена, главным образом, мутациями в одном кодоне M184V, что подтверждает мнение о необходимости проведения терапии второй линии. Развитие перекрестной резистентности между абакавиром, зидовудином или ламивудином и ингибиторами протеаз или ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы маловероятно.

Показания

Лечение ВИЧ-инфицированных взрослых и детей старше 12 лет.

Противопоказания

Гиперчувствительность к Тризивиру или любому активному (абакавир, ламивудин, зидовудин) или вспомогательному компоненту препарата, печеночная недостаточность, нейтропения (<0,75·109/л), снижение гемоглобина (<75 г/л или 4,65 ммоль/л), детский возраст до 12 лет.

Побочные эфекты

Со стороны сердечно-сосудистой системы: кардиомиопатия. Гематологические побочные реакции, вызванные зидовудином. Анемия (которая требует гемотрансфузии), нейтропения, лейкопения и апластическая анемия развиваются при приеме высоких доз зидовудина (1200–1500 мг/сут) и у пациентов с развернутой клинической картиной ВИЧ-инфекции, особенно с содержанием CD4 клеток менее 100/мм3. Частота встречаемости нейтропении возрастает в случаях, когда до начала приема зидовудина снижены количество нейтрофилов, содержание гемоглобина и витамина В12. Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, диарея, боли в верхних отделах живота, анорексия, пигментация слизистой оболочки полости рта, метеоризм. Со стороны крови: анемия, аплазия эритроцитарного ростка костного мозга, нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, панцитопения. Со стороны печени/поджелудочной железы: транзиторное повышение активности печеночных ферментов (АСТ, АЛТ), сывороточной амилазы, билирубинемия, панкреатит, выраженная гепатомегалия со стеатозом. Со стороны обмена веществ и эндокринной системы: молочно-кислый ацидоз. Со стороны костно-мышечной системы: поражение мышц, редко — рабдомиолиз, миалгия, миопатия, артралгия. Со стороны нервной системы/психические: головная боль, бессонница, периферическая нейропатия, парестезии, головокружение, сонливость, судороги, тревога, депрессия, снижение скорости мышления. Со стороны дыхательной системы: кашель, одышка. Со стороны кожи: сыпь без системных симптомов, алопеция, пигментация ногтей и кожи, крапивница, зуд, потливость, очень редко — многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла). Прочие: лихорадка, летаргия, усталость, недомогание, анорексия, учащенное мочеиспускание, извращение вкуса, болевой синдром, озноб, боль в грудной клетке, гриппоподобный синдром, гинекомастия, астения.

Особые указания

Лечение должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт ведения ВИЧ-инфицированных пациентов. В случаях, когда требуется отмена Тризивира или снижение его дозы, могут применяться абакавир (Зиаген), ламивудин (Эпивир), зидовудин (Ретровир). Гиперчувствительность к абакавиру. Симптомы гиперчувствительности к абакавиру могут появиться в любое время, но чаще это происходит в первые 6 нед лечения. Симптомы усугубляются при продолжении терапии и могут представлять угрозу для жизни пациента, при отмене абакавира они исчезают. Нередко у пациентов с синдромом гиперчувствительности длительное время диагностируют другие заболевания или подозревают реакцию на другие препараты и продолжают лечение абакавиром, что может привести к развитию тяжелой аллергической реакции и к летальному исходу. При развитии у пациента реакции на Тризивир, связанной с гиперчувствительностью к абакавиру, препарат должен быть отменен немедленно. Тризивир следует отменить во всех случаях, когда реакция гиперчувствительности не может быть полностью исключена и даже тогда, когда симптомы, возможно, обусловлены другим заболеванием (респираторное, гриппоподобное, гастроэнтерит или реакции на другие препараты). У больных с развившейся реакцией гиперчувствительности лечение Тризивиром или другим препаратом, содержащим абакавир, никогда не должно проводиться в будущем, поскольку в течение нескольких часов после возобновления терапии могут развиться угрожающие жизни симптомы (вплоть до угрожающего жизни снижения АД и смерти). Если Тризивир был отменен, при обсуждении возможности возобновления терапии необходимо убедиться, что отмена препарата не была обусловлена развитием реакции гиперчувствительности. При невозможности исключить гиперчувствительность к Тризивиру или другому препарату, содержащему абакавир, терапию им возобновлять не следует. В случаях, когда отмена Тризивира была связана с развитием только одного из основных симптомов гиперчувствительности (сыпь, лихорадка, недомогание/усталость, желудочно-кишечные и респираторные симптомы), возобновление терапии при необходимости возможно под тщательным наблюдением врача.

Взаимодействие

Клинически значимых взаимодействий между абакавиром, зидовудином и ламивудином не наблюдалось. Поскольку в состав Тризивира входят 3 вещества, то лекарственные взаимодействия, которые встречаются у каждого из них, сохраняются у Тризивира. Взаимодействие абакавира Абакавир не ингибирует метаболизм, связанный с изоферментами CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 цитохрома Р450 и не усиливает печеночный метаболизм, поэтому вероятность взаимодействия с ингибиторами антиретровирусных протеаз и ЛС, которые метаболизируются с участием изоферментов системы цитохрома Р450 невелика. С этанолом: метаболизм абакавира нарушается при совместном применении с этанолом, что сопровождается увеличением AUC на 41% (клинического значения не имеет). Абакавир не влияет на метаболизм этанола. С метадоном: при одновременном применении абакавира в дозе 600 мг 2 раза в сутки и метадона Cmax абакавира снижалась на 35%, а Tmax увеличивалось на 1 ч, показатель AUC не изменялся (данные клинического значения не имеют). Абакавир увеличивает системный клиренс метадона на 22%, поэтому иногда может потребоваться повторная коррекция дозы метадона. С ретиноидами: ретиноидные соединения выводятся из организма с помощью фермента алкогольдегидрогеназы, взаимодействие с абакавиром возможно. Взаимодействие ламивудина С триметопримом: применение триметоприма/сульфаметоксазола в дозе 160 мг/800 мг (ко-тримоксазол) вызывает повышение экспозиции ламивудина на 40%. При нормальной функции почек корректировки дозы ламивудина не требуется. Ламивудин не влияет на фармакокинетику триметоприма или сульфаметоксазола. С залцитабином: ламивудин может подавлять внутриклеточное фосфорилирование залцитабина. Тризивир не рекомендуется применять вместе с залцитабином. Взаимодействие зидовудина С ламивудином: сочетанное применение зидовудина и ламивудина приводит к повышению экспозиции зидовудина на 13% и повышению его Cmax в плазме на 28%, но общая экспозиция (AUC) значительно не нарушается. Увеличение этих показателей не требует корректировки дозы. Зидовудин не влияет на фармакокинетику ламивудина. С фенитоином: концентрация фенитоина в крови пациентов, получающих зидовудин, обычно низкая, но в некоторых случаях она может повышаться, поэтому при сочетании фенитоина с Тризивиром необходимо контролировать уровень фенитоина. С препаратами, блокирующими канальцевую секрецию: эти ЛС увеличивают средний T1/2 и показатель AUC зидовудина за счет снижения глюкуронизации, при этом почечная экскреция глюкуронида (и, возможно, самого зидовудина) уменьшается. С рибавирином: поскольку нуклеозидный аналог рибавирин является антагонистом зидовудина, следует избегать этой комбинации препаратов. С рифампицином: при сочетанном применении зидовудина и рифампицина AUC зидовудина снижается на 48±34% (клиническая значимость этого изменения неизвестна). Со ставудином: зидовудин может подавлять внутриклеточное фосфорилирование ставудина при их одновременном назначении, поэтому ставудин не рекомендуется сочетать с Тризивиром. Сочетание Тризивира с потенциально нефротоксичными и миелосупрессивными ЛС (такими как пентамидин, дапсон, пириметамин, ко-тримоксазол, амфотерицин B, флуцитозин, ганцикловир, интерферон, винкристин, винбластин, доксорубицин) повышает риск развития побочных реакций на зидовудин. В случаях, когда такая терапия необходима, повышенное внимание должно быть уделено наблюдению за функцией почек и показателями крови, при необходимости дозы препаратов следует уменьшить.

Передозировка

Острая передозировка зидовудина или ламивудина не сопровождалась какими-либо специфическими симптомами, отличными от указанных в «Побочных действиях» и закончилась выздоровлением пациентов. Известно, что абакавир назначался в разовой дозе 1200 мг и суточной дозе до 1800 мг без побочных эффектов. Лечение: пациент должен находиться под наблюдением врача, при необходимости — поддерживающая терапия, возможен длительный гемодиализ (поскольку ламивудин выводится из организма с помощью гемодиализа). Эффективность гемодиализа и перитонеального диализа недостаточна для элиминации зидовудина, но выведение его метаболита — глюкуронида — усиливается. Эффективность гемодиализа и перитонеального диализа для выведения абакавира неизвестна.

Условия хранения

Препарат следует хранить при температуре не выше 30°С, в недоступном для детей месте. Срок годности - 2 года. Не использовать после истечения срока годности.