ПОЛАПРИЛ / POLAPRIL

Фармакологические свойства

рамиприл после всасывания в ЖКТ гидролизируется до рамиприлата - сильного и длительно действующего ингибитора АПФ. Рамиприл повышает активность ренина и снижает концентрацию ангиотензина ІІ и альдостерона в плазме крови. Положительный гемодинамический эффект, обусловленный угнетением АПФ, проявляется расширением перифериферических сосудов и уменьшением ОПСС. Существуют данные, позволяющие предположить, что эти гемодинамические эффекты обусловлены преимущественно тканевым, а не циркулирующим в крови АПФ. АПФ идентичен киназе ІІ - одному из ферментов, принимающих участие в распаде брадикинина. Считается, что фармакологические эффекты рамиприлата также обусловлены его влиянием на кинин-калликреин-простагландиновую систему. У большинства пациентов гипотензивное действие препарата наблюдается спустя 1-2 ч, а максимальный эффект - через 3-6 ч после приема препарата. Длительность действия при приеме терапевтических доз препарата - не менее 24 ч. Максимальный гипотензивный эффект при длительном лечении АГ обычно достигался в течение 3-4 нед. После внезапной отмены препарата резкого повышения АД не наблюдается. В клиническом исследовании НОРЕ рамиприл существенно снижал частоту инсультов, инфаркта миокарда и/или сердечно-сосудистую смертность по сравнению с плацебо. Эти положительные эффекты чаще наблюдались у пациентов с нормальным АД и не могли быть объяснены только лишь умеренным снижением АД. Согласно результатам исследований SECURE и HEART доза рамиприла в 10 мг признана наиболее адекватной для достижения полной блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Результаты исследований позволяют предположить, что ингибиторы АПФ подобные рамиприлу, могут оказывать и другие непосредственные эффекты на сердечно-сосудистую систему. Этими эффектами могут быть: угнетение пролиферации гладкомышечных клеток сосудов, улучшение функции эндотелия, стабилизация атеросклеротических бляшек, уменьшение гипертрофии левого желудочка, влияние на фибринолиз. Дополнительные положительные эффекты препарата у пациентов с сахарным диабетом могут быть обусловлены его влиянием на клиренс инсулина и улучшением кровотока в поджелудочной железе. После приема внутрь рамиприл быстро всасывается в ЖКТ. Максимальная концентрация препарата в плазме крови достигается через 1 ч, а его активного метаболита рамиприлата - через 2-4 ч после приема. Снижение концентрации рамиприлата в плазме крови осуществляется в несколько фаз. Эффективный период полувыведения рамиприлата после приема 5-10 мг рамиприла составляет 13-17 ч, а после приема препарата в более низких дозах (1,25-2,5 мг) значительно увеличивается. Это различие обусловлено длительной конечной фазой выведения рамиприлата при его очень низкой концентрации в плазме крови. Эта конечная фаза выведения препарата не зависит от дозы и отображает способность фермента связывать рамиприлат. Равновесная концентрация рамиприлата в плазме крови при приеме препарата в обычной дозе 1 раз в день достигалась приблизительно на 4-й день лечения. Рамиприл почти полностью метаболизируется, а его метаболиты выводятся с мочой. Кроме рамиприлата, были выявлены и неактивные метаболиты, включая эфир дикетопиперазина, дикетопиперазиновую кислоту и конъюгаты. Связывание рамиприла с белками плазмы крови составляет 73%, а рамиприлата - 56%.

Показания

АГ в качестве монотерапии и в комбинации с другими гипотензивными средствами (например тиазидными диуретиками); застойная сердечная недостаточность (в дополнение к диуретикам, сердечным гликозидам или без них); сердечная недостаточность у пациентов, перенесших инфаркт миокарда (в целях снижения постинфарктной летальности). Полаприл назначают в целях снижения риска развития инфаркта миокарда, инсульта, сердечно-сосудистой смертности или необходимости проведения аорто-коронарного шунтирования или коронарной ангиопластики у пациентов в возрасте 55 лет и старше; пациентам, страдающим сахарным диабетом и имеющим хотя бы один из факторов риска: АГ (систолическое АД >160 мм рт. ст. или диастолическое АД >90 мм рт. ст.); высокий уровень общего ХС (>5,2 ммоль/л); низкий уровень ХС-ЛПВП (<0,9 ммоль/л); курение, микроальбуминурия; клинические признаки поражения сосудов).

Применение

внутрь, независимо от времени приема пищи. Капсулы следует глотать целиком, запивая большим количеством воды (приблизительно 1 стакан). АГ Рекомендованная начальная доза составляет 2,5 мг рамиприла 1 раз в сутки. Дозу необходимо повышать постепенно с интервалом 1-2 нед в зависимости от достигнутого терапевтического эффекта до максимальной - 10 мг 1 раз в сутки. Поддерживающая доза при лечении АГ обычно составляет 2,5-5 мг 1 раз в сутки. Недостаточная эффективность рамиприла в дозе 10 мг требует назначения комбинированной терапии. Прием диуретиков следует прекратить за 2-3 дня до начала лечения рамиприлом (чтобы снизить риск симптоматической артериальной гипотензии). При необходимости их прием можно возобновить после начала лечения рамиприлом. У пациентов с АГ и застойной сердечной недостаточностью, почечной недостаточностью или без нее возможна симптоматическая гипотензия, поэтому их лечение рамиприлом начинают в стационаре в начальной дозе 1,25 мг и под тщательным медицинским наблюдением. Застойная сердечная недостаточность У пациентов, состояние которых стабилизировалось после терапии диуретиками, рекомендованная суточная доза составляет 1,25 мг рамиприла. В зависимости от реакции пациента на лечение доза может быть повышена с интервалами от 1 до 2 нед. Рамиприл в суточной дозе 2,5 мг или более можно принимать как одномоментно, так и в 2 приема. Максимальная суточная доза рамиприла составляет 10 мг. Для снижения риска возникновения гипотензии у пациентов, принимающих диуретики в высокой дозе, необходимо снизить их дозу до назначения рамиприла. Постинфарктная дисфункция миокарда Лечение необходимо начинать в стационаре на 3-10-й день после инфаркта миокарда. Рекомендованная начальная суточная доза составляет 5 мг рамиприла в 2 приема (по 2,5 мг утром и вечером). Через 2 дня дозу повышают до 5 мг 2 раза в сутки. Если пациент плохо переносит вышеуказанную начальную суточную дозу, необходимо снизить ее до 1,25 мг 2 раза в сутки в течение 2 дней, прежде чем повысить до 2,5 и 5 мг 2 раза в сутки. Если дозу нельзя повысить до 2,5 мг 2 раза в сутки - необходимо отменить препарат. Поддерживающая доза составляет 2,5-5 мг 2 раза в сутки. Профилактика инфаркта миокарда, инсульта, снижение риска необходимости проведения аортокоронарного шунтирования или транслюминальной коронарной ангиопластики Рекомендованная начальная доза рамиприла составляет 2,5 мг 1 раз в сутки. В зависимости от переносимости дозу препарата постепенно повышают. Рекомендуется повышать дозу вдвое приблизительно через 1 нед и еще через 3 нед лечения вплоть до максимальной - 10 мг. Обычная поддерживающая доза рамиприла составляет 10 мг 1 раз в сутки. Дозирование у пациентов с почечной недостаточностью Пациентам с клиренсом креатинина >30 мл/мин (креатинин сыворотки крови <165 мкмоль/л) рамиприл назначают в обычной дозе. У пациентов с клиренсом креатинина <30 мл/мин (креатинин сыворотки крови >165 мкмоль/л) начальная доза препарата составляет 1,25 мг 1 раз в сутки, а максимальная доза - 5 мг 1 раз в сутки. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <10 мл/мин и креатинин сыворотки крови 400-650 мкмоль/л) рекомендованная начальная доза также составляет 1,25 мг рамиприла 1 раз в сутки, но поддерживающая доза не должна превышать 2,5 мг 1 раз в сутки. Дозирование у пациентов с печеночной недостаточностью У пациентов с нарушением функции печени метаболизм рамиприла и его превращение в рамиприлат замедляется в связи со сниженной активностью печеночных эстераз, в результате чего повышается уровень рамиприла в плазме крови. У этих пациентов рекомендованная начальная доза рамиприла составляет 1,25 мг, а прием препарата следует начинать под тщательным медицинским наблюдением.

Противопоказания

повышенная чувствительность к рамиприлу, другим ингибиторам АПФ или компонентам препарата; случаи ангионевротического отека в анамнезе (наследственного/идиопатического или обусловленного предыдущей терапией ингибиторами АПФ); стеноз почечной артерии (одно- или двусторонний); состояние после трансплантации почки; гемодинамически значимый стеноз клапана аорты или митрального клапана, гипертрофическая кардиомиопатия; начальный гиперальдостеронизм; II и III триместр беременности; период кормления грудью; гемодиализ или гемофильтрация с использованием полиакрилонитрильных мембран (например "AN69"); аферез ЛПНП с декстрансульфатом; десенсибилизирующая терапия. Ввиду отсутствия адекватного клинического опыта не рекомендуется назначать рамиприл при наличии заболеваний печени или печеночной недостаточности; декомпенсированной сердечной недостаточности. Рамиприл нельзя применять у детей.

Побочные эфекты

наиболее частыми побочными эффектами были головокружение, тошнота, головная боль, нарушения сознания, ортостатические эффекты (включая артериальную гипотензию), кашель, тошнота, диарея, боль в животе, экзантема, зуд, крапивница (иногда с лихорадкой), головокружение, головная боль, повышенная утомляемость. Редко отмечались лихорадка, серозит, васкулит, миалгия, миозит, артралгия/артрит, эозинофилия, лейкоцитоз, экзантема, фоточувствительность или другие дерматологические реакции разной степени тяжести, депрессия, спутанность сознания, нервозность, парестезия, тремор, визуальные расстройства, конъюнктивит, звон в ушах, нарушение равновесия и слуха, тахикардия, фибрилляция, инфаркт миокарда, аритмия сердца, синдром Рейно, ишемический инсульт, бронхит, бронхоспазм, одышка, ухудшение течения БА, ринит, синусит, изменение вкуса, сухость во рту, стоматит, рвота, запор, панкреатит, анорексия, повышение уровня билирубина в сыворотке крови и/или ферментов печени, гепатоцеллюлярный или холестатический гепатит, печеночная недостаточность, ангионевротический отек лица, конечностей, языка, голосовой щели и/или гортани, выпадение волос, онихолизис, мультиформная эритема, спазмы мышц, миалгия, артралгия, нарушение функции почек (включая почечную недостаточность), повышение уровня креатинина в сыворотке крови, протеинурия (особенно у пациентов с существующей почечной недостаточностью или принимающих ингибиторы АПФ в относительно высоких дозах), импотенция, боль в груди, потливость, расстройства сна. Очень редко, включая отдельные сообщения, - гемолитическая анемия, агранулоцитоз, панцитопения, угнетение костного мозга, невропатия, макулопапулезная экзантема, пемфигус, псориаз и псориазоподобная, пемфигоидная или лихеноидная экзантема и энантема, гинекомастия. Может снизиться уровень натрия в сыворотке крови, повыситься - мочевины и калия, особенно у пациентов с почечной недостаточностью. Сообщалось о снижении уровня гемоглобина, количества эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов. Ингибиторы АПФ могут усилить существующую протеинурию, хотя обычно они уменьшают ее. Существует риск нейтропении в зависимости от дозы и клинического состояния пациента. Анафилактические реакции У пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, может возникнуть ангионевротический отек лица, конечностей, губ, слизистой оболочки, языка, голосовой щели и/или гортани, особенно в течение первых недель лечения. Однако после длительного лечения ингибитором АПФ в очень редких случаях может развиться тяжелый ангионевротический отек. Лечение необходимо немедленно прекратить и назначить гипотензивное средство, принадлежащее к другому классу препаратов. Ангионевротический отек в области языка, голосовой щели или гортани может привести к смертельному исходу. Неотложное лечение ангионевротического отека При локализации отека в области языка, голосовой щели или гортани немедленно вводят эпинефрин п/к 0,3-0,5 мг или медленно в/в - 0,1 мг (в разведении) под контролем ЭКГ, АД; затем парентерально - ГКС. Кроме того, рекомендуется в/в введение антигистаминных препаратов и антагонистов Н2-рецепторов. Пациента следует госпитализировать и наблюдать его по меньшей мере 12-24 ч. Выписывать его можно лишь после того, как симптомы полностью исчезнут.

Особые указания

в начале лечения рамиприлом может возникнуть чрезмерное снижение АД, особенно у пациентов с дефицитом солей и/или жидкости в организме (например вследствие рвоты/диареи, терапии диуретиками), сердечной недостаточностью (особенно постинфарктной) или тяжелой АГ. Если возможно, до начала терапии рамиприлом необходимо восполнить дефицит солей и/или жидкости в организме или снизить дозу диуретиков (или прекратить их прием по меньшей мере за 2-3 дня). У пациентов с сердечной недостаточностью эти меры необходимо сопоставить с риском перегрузки организма объемом жидкости. После приема первой дозы, а также после повышения дозы рамиприла и/или диуретиков, пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением по меньшей мере 8 ч для того, чтобы своевременно купировать чрезмерно выраженную артериальную гипотензию. У пациентов с повышенной активностью ренин-ангиотензиновой системы вследствие угнетения АПФ существует риск внезапного снижения АД и может ухудшится функция почек. Если рамиприл принимают впервые или принимают в повышенной дозе, необходимо тщательно следить за АД до его стабилизации. Активность ренин-ангиотензиновой системы повышена у пациентов, ранее принимавших диуретики; пациентов с дефицитом солей или жидкости в организме; пациентов с тяжелой АГ; пациентов с сердечной недостаточностью - особенно после инфаркта миокарда; пациентов с обструкцией путей оттока и притока крови к левому желудочку сердца; пациентов с гемодинамически значимым стенозом почечной артерии (может возникнуть необходимость отмены диуретиков). В начале лечения также необходимо тщательно следить за состоянием пациентов пожилого возраста (старше 65 лет); пациентов, у которых риск чрезмерного снижения АД особенно высок (например пациенты со стенозом коронарных сосудов или сосудов головного мозга); пациентов, перенесших обширное хирургическое вмешательство под общим наркозом, поскольку в этом случае ингибиторы АПФ могут вызывать артериальную гипотензию вплоть до коллапса. Перед приемом препарата необходимо проверить функцию почек. Рекомендуется особенно тщательно контролировать ее в течение первых нескольких недель лечения. У пациентов с нарушенной функцией почек необходимы более частые исследования концентрации калия в сыворотке крови. В период лечения ингибитором АПФ может развиться гиперкалиемия, особенно при наличии почечной и/или сердечной недостаточности. Не рекомендуется дополнительно назначать препараты калия или калийсберегающие диуретики, поскольку их прием может значительно повысить уровень калия в плазме крови. Если сопутствующий прием перечисленных выше средств признан уместным, их прием должен сопровождаться частым контролем уровня калия в сыворотке крови. Риск возникновения нейтропении зависит от дозы препарата и клинического состояния пациента. У пациентов без осложнений она наблюдается редко, но может возникнуть при сопутствующей почечной недостаточности, особенно обусловленной диффузным заболеванием соединительной ткани (системной красной волчанкой, склеродермией) или терапией иммунодепрессантами. Она обратима и исчезает после прекращения приема ингибитора АПФ. Пациентам пожилого возраста, а также пациентам с застойной сердечной недостаточностью, почечной или печеночной недостаточностью или при сопутствующем приеме диуретиков препарат следует назначать с осторожностью. Рамиприл не рекомендуется назначать детям ввиду отсутствия соответствующего опыта его применения в этой возрастной группе пациентов. Рамиприл противопоказан во II и III триместр беременности. Таким образом, необходимо исключить ее наличие до назначения рамиприла. При необходимости приема ингибитора АПФ следует предохраняться от беременности. Если пациентка планирует забеременеть - лечение ингибитором АПФ необходимо прекратить и назначить альтернативное лечение. Если пациентка забеременела в период лечения, терапию рамиприлом необходимо как можно быстрее заменить на альтернативную без ингибитора АПФ, поскольку существует риск нарушения внутриутробного развития плода. Информация о потенциальной тератогенности препарата недостаточна, поэтому рамиприл не рекомендуется принимать в течение I триместра беременности. Рамиприл проникает в грудное молоко. Если в период лактации возникает необходимость приема препарата, то кормление грудью необходимо прекратить. Рамиприл оказывает слабое либо умеренное отрицательное влияние на способность пациента управлять автотранспортом или работать с потенциально опасными механизмами. Это особенно касается начала лечения, повышения дозы препатата, одновременного приема алкоголя.

Взаимодействие

использование для гемодиализа "high-flux" диализных мембран не рекомендуется вследствие повышенного риска возникновения угрожающих жизни псевдоанафилактических реакций, вплоть до шока. Калий, калийсберегающие диуретики (амилорид, триамтерен, спиронолактон) повышают концентрацию калия в сыворотке крови. Антигипертензивные средства (особенно диуретики) и прочие лекарственные средства, снижающие АД (например нитраты, трициклические антидепрессанты), усиливают антигипертензивный эффект рамиприла. Снотворные, наркотические средства и анальгетики усиливают гипотонию (о лечении рамиприлом необходимо предупредить анестезиолога). Аллопуринол, прокаинамид, цитостатики, иммунодепрессанты, системные ГКС и прочие средства при одновременном приеме могут обусловить лейкопению. Может повышаться концентрация лития в сыворотке крови и его кардиотоксический и нейротоксический эффект (необходимо регулярное наблюдение за концентрацией лития в сыворотке крови). Эффекты пероральных противодиабетических средств (например бигуанида) или инсулина могут потенцироваться при их одновременном применении с рамиприлом, вследствие чего повышается риск возникновения гипогликемии (следует тщательно контролировать уровень глюкозы в крови, особенно в начале лечения). Гепарин может повысить концентрацию калия в сыворотке крови. Натрия хлорид ослабляет антигипертензивный эффект рамиприла. НПВП (например индометацин, ацетилсалициловая кислота) могут ослабить антигипертензивное действие рамиприла, повысить уровень калия в сыворотке крови и, возможно, ухудшить функцию почек. Симпатомиметики (например эпинефрин) также могут ослаблять антигипертензивный эффект рамиприла. Антациды уменьшают биодоступность ингибиторов АПФ. Алкоголь потенцирует антигипертензивный эффект препарата.

Передозировка

проявляется артериальной гипотензией, шоком, ступором, брадикардией, нарушением электролитного баланса и почечной недостаточностью. Пациент должен находиться под тщательным медицинским наблюдением, лучше в отделении интенсивной терапии. Необходим частый контроль электролитов и креатинина в сыворотке крови. Терапевтические мероприятия зависят от характера и тяжести симптомов. В течение 30 мин после приема препарата в чрезмерной дозе необходимо промыть желудок, принять адсорбенты и солевое слабительное. В случае артериальной гипотензии пациенту парентерально вводят кристаллоидные р-ры. Возможно введение ангиотензина ІІ. Брадикардия и ваготонические реакции купируются атропином. Возможно применение электрокардиостимулятора. Эффективен гемодиализ, но необходимо избегать использования "high-flux" полиакрилонитрильных мембран.

Условия хранения

в сухом, защищенном от света месте при температуре до 25 °С.