ПАКЛИТАКСЕЛ / PACLITAXEL

Фармакологические свойства

Противоопухолевое средство. Является ингибитором митоза. Паклитаксел специфически связывается с бета-тубулином микротрубочек, нарушая процесс деполимеризации этого ключевого протеина, что приводит к подавлению нормальной динамической реорганизации сети микротрубочек, которая играет решающую роль во время интерфазы и без которой невозможно осуществление клеточных функций в фазе митоза. Кроме того, паклитаксел вызывает образование аномальных пучков микротрубочек в течение всего клеточного цикла и образование нескольких центриолей во время митоза.

Показания

Рак яичников (в т.ч. при неэффективности препаратов платины), рак молочной железы, рак легких, рак пищевода, рак головы и шеи, рак мочевого пузыря.

Применение

Устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний и стадии заболевания, состояния системы кроветворения, схемы противоопухолевой терапии.

Противопоказания

Гиперчувствительность к паклитаксела или другим компонентам препарата (особенно масла касторового полиетоксильованои). · Сопутствующие, тяжелые инфекции. · Нейтропения (исходное количество нейтрофилов <1,5 x 10 ^ 9 / л). · Беременность и кормление грудью. · Возраст. Несовместимость Масло касторовое полиетоксильованое, входящее в состав Неотакселу-Здоровье, может выщелачиваться диетилгексилфталат (DEHP) из пластифицированного поливинилхлорида. Интенсивность этого процесса зависит от продолжительности действия и концентрации касторового масла. Поэтому при разведении, хранении и введении препарата следует пользоваться инструментарием, не содержащий поливинилхлорида. Не применять с другими растворами, кроме указанных в разделе "Применение"

Побочные эфекты

Со стороны системы кроветворения. Наиболее распространенным побочным эффектом при лечении паклитакселом было угнетения функции костного мозга. Тяжелая нейтропения (<0,5 x 10 ^ 9 / л), которая не сопровождалась лихорадкой, наблюдалась у 28% пациентов. Лишь у 1% больных наблюдали тяжелую нейтропению, которая продолжалась 7 суток. Тромбоцитопения наблюдалась у 11% больных. У 3% пациентов во время лечения было отмечено менее однократное снижение уровня тромбоцитов до <50 x 10 ^ 9 / л. Анемия наблюдалась у 64% пациентов, а тяжелая анемия (Hb <81 г / л) - у 6% больных. Частота и тяжесть анемии зависели от исходных уровней гемоглобина. Зафиксирован один случай острой миелоидной лейкемии и один случай миелодиспластического синдрома. Миелосупрессия наблюдалась реже и была менее выраженной при введении продолжительностью 3 часа, по сравнению с 24-часовыми. Комбинированная терапия паклитакселом и цисплатином вызывала более тяжелое угнетение функции костного мозга, чем при монотерапии паклитакселом в дозе 175 мг / м ^ 2 и при продолжительности инфузий 3 часа, однако увеличение количества клинических осложнений при этом не наблюдалось. Инфекции. В 24% пациентов были отмечены инфекционные осложнения. Во время клинических исследований в рамках фазы III были зафиксированы два случая инфекций с летальным исходом при применении паклитаксела в рекомендуемых дозах и при рекомендуемых схем введения. Реакции гиперчувствительности. Артериальная гипотензия, требующая терапевтического вмешательства, ангионевротический отек, нарушение функции дыхания, требующие применения бронходилататоров, генерализованная крапивница; приливы и сыпь, которые не требовали терапевтического вмешательства и прекращения терапии паклитакселом. Со стороны сердечно-сосудистой системы. Артериальная гипотензия и брадикардия наблюдались у 22% и 5% пациентов соответственно. В большинстве случаев изменения были незначительными и не требовали терапевтического вмешательства. В 17% больных во время клинических испытаний были зафиксированы отклонения на ЭКГ. В большинстве случаев не было четкой связи между применением паклитаксела и изменениями ЭКГ, а сами изменения не были клинически значимыми или имели минимальное клиническое значение. У одного пациента (<1%) при терапии паклитакселом была отмечена АГ, а у двух пациентов (<1%) - тяжкие тромботические эпизоды (тромбоз сосудов верхних конечностей и тромбофлебит). Значительные нарушения функции сердечно-сосудистой системы - артериальная гипотензия вследствие септического шока (1 пациент), кардиомиопатия (1 пациент) и тахикардия с лихорадкой (1 пациент) были отмечены менее чем у 1% больных. На начальных стадиях клинических испытаний, при экспериментах с различными дозами и схемами введения, у 2% пациентов были зафиксированы тяжелые нарушения деятельности сердечно-сосудистой системы, возможно, связаны с паклитакселом (асимптоматическая желудочковая тахикардия, тахикардия с бигеминия, AV блокада, синкопе) . Эти явления чаще наблюдались у больных немелкоклеточным раком легкого. Зафиксированы единичные случаи инфаркта миокарда. Застойная сердечная недостаточность наблюдалась преимущественно у пациентов, ранее получавших другие виды химиотерапии, особенно антрациклины. Со стороны нервной системы. Периферическая нейропатия, которая проявлялась, главным образом, в виде парестезии, наблюдалась у 66% пациентов, однако тяжелый ход она имела лишь у 5% больных. У больных немелкоклеточным раком легкого тяжелая периферическая нейропатия наблюдалась несколько чаще (в 6%). Периферическая нейропатия может развиться после первого же курса лечения и усиливаться после следующих введений паклитаксела. Она была причиной прекращения терапии паклитакселом в 3 случаях. Симптомы поражения сенсорно (Сенсорный - чувствительный, чувствующий, относящийся к ощущениям) й системы обычно ослаблялись или исчезали через несколько месяцев после прекращения лечения паклитакселом. Существующая нейропатия вследствие предшествующей терапии не является противопоказанием для лечения паклитакселом. У пациентов также были зафиксированы большие эпилептические припадки (grand mal), энцефалопатия, моторная нейропатия с незначительной атрофией дистальной мускулатуры, автономная нейропатия, которая привела к паралитической непроходимости кишечника, а также ортостатическая гипотензия. Также есть сообщения о повреждении зрительного нерва и расстройства зрения (мерцательная скотома), особенно после терапии паклитакселом в дозах, превышающих рекомендуемые. Обычно эти изменения были обратимыми. Со стороны опорно-двигательного аппарата. Артралгия или миалгия наблюдались примерно у 60% пациентов, в тяжелой форме - у 13% больных. Со стороны кожи и ее производных. Алопеция наблюдалась практически у всех пациентов. Были зафиксированы оборотные незначительные изменения состояния ногтей и кожи. Имеются единичные сообщения о реакции кожи на облучение после терапии паклитакселом. Со стороны ЖКТ. Тошнота, рвота, диарея, воспаление слизистых оболочек ЖКТ (наблюдались соответственно у 43%, 28% и 18% пациентов); обструкция и перфорация кишечника, тромбоз сосудов брыжейки, ишемический колит. Со стороны гепатобилиарной системы. Значительное повышение (в 5 раз и более по сравнению с нормой) уровней аспартатаминотрансферазы (АСТ), щелочной фосфатазы и билирубина наблюдалось соответственно у 5%, 4% и <1% пациентов. Также были сообщения о некроз печени и печеночной энцефалопатии у пациентов, леченных паклитакселом. Местные реакции. В местах инъекций может наблюдаться локальный отек, боль, эритема и индурация. В некоторых случаях экстравазация влечет возникновение целлюлита. Возможны изменения пигментации кожи. Имеются единичные сообщения о рецидивах кожных реакций в местах предварительного экстравазации паклитаксела после следующих введений препарата. Специфические методы лечения реакций, обусловленных экстравазацией, пока не известны. Зафиксированы случаи радиационного пневмонита у пациентов, которые параллельно проходили курс лучевой терапии. Доклинические данные по безопасности. Канцерогенный потенциал паклитаксела не исследовался. Однако, учитывая механизм его действия, паклитаксел является потенциальным канцерогеном и генотоксических средством. Исследования in vitro и in vivo выявили мутагенное действие паклитаксела у млекопитающих.

Особые указания

Лечение Неотакселом-Здоровье должен контролировать врач, имеющий опыт применения противоопухолевых химиотерапевтических средств. Поскольку возможны реакции гиперчувствительности, лечение следует проводить при наличии соответствующего реанимационного оборудования. Перед введением Неотакселу-Здоровье пациенты должны получать премедикацию кортикостероидами, антигистаминными препаратами и антагонистами H_2-рецепторов. При комбинированном применении с цисплатином паклитаксел следует вводить до цисплатина. После премедикации тяжелые реакции гиперчувствительности (проявляющиеся в виде одышки, артериальной гипотензии, ангионевротического отека, генерализованной крапивницы требуют терапевтического вмешательства) наблюдаются менее чем у 1% пациентов. Эти реакции являются гистаминопосередкованимы. В случае тяжелых реакций гиперчувствительности введение Неотакселу-Здоровье необходимо немедленно прекратить и начать симптоматическое лечение. Повторно таким пациентам Неотаксел-Здоровье не должен назначаться. Угнетения функции костного мозга (которое проявляется преимущественно нейтропенией) является главным дозолимитирующим фактором. При лечении Неотакселом-Здоровье необходимо через короткие промежутки времени определять количество форменных элементов крови. Повторные введения препарата возможны только после повышения уровня нейтрофилов до> 1,5 x 10 ^ 9 / л, а тромбоцитов - до> 100 x 10 ^ 9 / л. Тяжелые нарушения проводимости сердца при лечении Неотакселом-Здоровье наблюдаются редко. В случае нарушений проводимости назначается соответствующее лечение, а при последующих введений препарата проводится непрерывный мониторинг функции сердца. Во всех остальных пациентов рекомендуется контролировать основные показатели жизнедеятельности, особенно в первые часы введения Неотакселу-Здоровье. При введении препарата возможна артериальная гипотензия или гипертензия, брадикардия. Обычно они бессимптомные и не требуют лечения. Тяжелые нарушения работы сердечно-сосудистой системы чаще наблюдаются у больных немелкоклеточным раком легкого, чем у больных раком молочной железы или яичников. Хотя периферическая нейропатия является частым побочным эффектом при лечении Неотакселом-Здоровье, ее тяжелые формы наблюдаются редко. В тяжелых случаях рекомендуется снижать дозировку на 20% при последующих введениях препарата. У больных немелкоклеточным раком легкого частота тяжелых нейротоксических поражений при комбинированном лечении Неотакселом-Здоровье и цисплатином выше, чем при монотерапии Неотакселом-Здоровье. Препарат не рекомендуется назначать пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени. Поскольку Неотаксел-Здоровье содержит этанол, следует учитывать его возможное влияние на ЦНС (ЦНС - основная часть нервной системы, представленная спинными и головным мозгом. В функциональном отношении периферическая и центральная нервная системы представляют единое целое. Наиболее сложная и специализированная часть центральной нервной системы - большие полушария головного мозга), а также другие эффекты. Приготовленные растворы для инфузий могут быть мутными, что обусловлено составом основы-носителя. Фильтрация не устраняет эту мутность. Чтобы минимизировать выщелачивания диетилгексилфталату (DEHP) с инфузионных мешков, систем или другого медицинского оборудования из пластифицированного поливинилхлорида, разбавленные растворы для инфузий следует хранить в посуде из материалов, не содержащих ПВХ (бутылках из стекла, полипропилена, мешках из полипропилена, полиолефина) и вводить через инфузионные системы из полиэтилена. Фильтры могут подключаться короткими трубками из поливинилхлорида, что не вызывает значительного выщелачивания DEHP. Период беременности и кормления грудью. В результате исследований, проведенных на животных, установлено, что паклитаксел является эмбриотоксическим и фетотоксического. Также паклитаксел снижает фертильность в опытах, проведенных на крысах. Неотаксел-Здоровье нельзя назначать в период беременности, а женщинам следует избегать беременности в период лечения препаратом. Если в период лечения женщина забеременела, ей нужно немедленно сообщить об этом врачу. Неизвестно, выделяется паклитаксел в грудное молоко. Поэтому во время лечения препаратом кормление грудью следует прекратить. Дети. Нет достаточного клинического опыта по эффективности и безопасности применения паклитаксела у детей, поэтому препарат не применяют в педиатрической практике. Влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. Поскольку Неотаксел-Здоровье содержит алкоголь, он может влиять на способность управлять транспортными средствами и механизмами, поэтому следует воздержаться от управления автотранспортом. При работе с Неотакселом-Здоровье, как и с другими цитотоксическими препаратами, необходима осторожность. Приготовлением растворов для инфузий должен заниматься персонал, имеющий опыт работы с соответствующими препаратами, в специально отведенной зоне, с соблюдением всех правил асептики. Необходимо пользоваться защитными перчатками. Следует избегать попадания растворов Неотакселу-Здоровье на кожу и слизистые оболочки. Если это все же случилось, пораженные участки кожи следует промыть водой с мылом. В этих местах возможно покалывание, жжение и покраснение кожи. При попадании препарата на слизистые оболочки их необходимо тщательно промыть водой. При вдыхании растворов Неотакселу-Здоровье возможны одышка, боль в груди, жжение в горле и тошнота. Неиспользованные растворы, инструменты и материалы, которые были в контакте с Неотакселом-Здоровье, должны уничтожаться в соответствии с установленной процедурой утилизации отходов, содержащих цитотоксические вещества.

Взаимодействие

Премедикация циметидином не влияет на клиренс паклитаксела. При комбинированном лечении Неотакселом-Здоровье и цисплатином рака яичника первый рекомендуется вводить до цисплатина. В этом случае профиль безопасности такой же, как и при монотерапии Неотакселом-Здоровье. Если же Неотаксел-Здоровье вводится после цисплатина, наблюдается более тяжелая миелосупрессия, а клиренс паклитаксела снижается приблизительно на 20%. Метаболизм паклитаксела частично катализируется изоферментами CYP2C8 и CYP3A4 системы цитохрома Р_450. В ходе клинических исследований выявлено, что главной метаболической трансформацией у людей есть CYP2C8-опосредствованное преобразование паклитаксела в 6a-гидроксипаклитаксел. Клинически значимого взаимодействия с другими ферментами (Ферменты - специфические белки, способные значительно ускорить химические реакции, протекающие в организме, не входя при этом в состав конечных продуктов реакции, т.е. являются биологическими катализаторами. Каждый вид ферментов катализирует превращение определенных веществ (субстратов) , иногда Лишь единственного вещества в единственно направлении. Поэтому Многочисленные биохимические реакции в клетках осуществляет огромное число РАЗЛИчНЫХ ферментов. ферментные препараты широко применяют в медицине), за исключением CYP2C8, не ожидается. Параллельное применение кетоконазола, мощного ингибитора CYP3A4, не замедляет выведение паклитаксела с орган (Орган - часть организма, выполняющая определенную функцию (например, сердце, печень)) изма, поэтому оба препарата можно применять одновременно, без корректировки доз. Поскольку сведений относительно взаимодействия паклитаксела с другими субстратами, индукторами и ингибиторами CYP3A4 недостаточно, необходимо с осторожностью применять комбинацию этих препаратов.

Передозировка

Антидот (антидоты - лекарственные средства, применяемые для лечения отравлений с целью обезвреживания яда и устранения вызываемых им патологических нарушений) паклитаксела неизвестен. В случае передозировки можно ожидать угнетения функции костного мозга, периферических нейротоксических поражений и воспаление слизистых оболочек. Лечение: симптоматическая и детоксикационная терапия.

Условия хранения

При температуре не выше 25°C в защищенном от света и недоступном для детей месте.