МИТОТАКС (Паклитаксел) / MITOTAX

Фармакологические свойства

противоопухолевый препарат растительного происхождения группы таксанов. Механизм действия паклитаксела принципиально отличается от других цитотоксических препаратов. Паклитаксел вызывает необратимую полимеризацию белков микротрубочек цитоплазмы клеток, вследствие чего повышается динамическое равновесие процесса полимеризация - деполимеризация, что обеспечивает нормальное функционирование внутриклеточных структур на протяжении всего жизненного цикла клетки. Паклитаксел индуцирует образование и накопление аномальных пучков микротрубочек в интерфазе и многочисленных звезд микротрубочек во время митоза, что приводит к остановке жизненного цикла клетки в постсинтетической (G2) фазе или фазе деления (M). После в/в введения фармакокинетика препарата двухфазная: быстрое снижение концентрации в I фазе отображает распределение препарата в тканях и выведение из организма; II фаза обусловлена медленным выведением паклитаксела с периферических тканевых депо. У больных, принимавших паклитаксел в дозе 135 и 175 мг/м2 в виде в/в инфузий продолжительностью 3 и 24 ч, период полувыведения препарата составлял 3-52,7 ч, а общий клиренс - 11,6-24 л/ч. Средний объем равновесного распределения варьирует от 198 до 688 л/м2, что указывает на значительное внесосудистое распределение препарата и значительную степень его накопления в тканях. После трехчасовой инфузии в дозе 175 мг/м2 период полувыведения в терминальной фазе составлял 9,9 ч при общем клиренсе 12,4 л/ч. Фармакокинетика паклитаксела нелинейная; при повышении дозы на 30% (135-175 мг/м2) максимальной концентрации в плазме крови и AUC повышается соответственно на 75 и 81%. Препарат не кумулируется в организме при проведении повторных курсов лечения. Приблизительно 89% препарата связывается с белками сыворотки крови. Препарат метаболизируется в печени и выводится с желчью (приблизительно 20%); с мочой - 1,3-12,6% введенной дозы.

Показания

прогрессирующий эпителиальный рак яичников после неэффективной химиотерапии первой линии.

Применение

в/в капельно (на протяжении 3 ч) в дозе 175 мг/м2 с интервалом 3 нед. Больным, ранее прошедшим курс химиотерапии, рекомендуемая доза составляет от 135 до 175 мг/м2, вводится в/в на протяжении 3 ч каждые 3 нед. У пациентов, которые принимают паклитаксел, необходимо контролировать состояние крови. Курс можно повторять, если количество нейтрофилов больше 1500 клеток/мм3 (1000 клеток/мм3 у пациентов, больных СПИДом) и количество тромбоцитов не менее/более 100 000/мм3. Доза паклитаксела для последующих курсов должна быть снижена на 20% у пациентов с тяжелой степенью нейтропении (количество нейтрофильных гранулоцитов меньше 500/мм3 на протяжении 1 нед и дольше) или при тяжелой периферической нейропатии, поскольку уровень нейротоксичности и тяжесть нейтропении дозозависимы. Всем больным перед применением Митотакса необходимо проводить премедикацию, которая может включать дексаметазон или его эквивалент в дозе 20 мг перорально приблизительно за 12 и 6 ч до введения Митотакса, дифенгидрамин или его эквивалент в дозе 50 мг в/в за 30-60 мин до введения Митотакса и циметидин в дозе 300 мг или ранитидин в дозе 50 мг в/в за 30-60 мин до применения Митотакса. Митотакс р-р д/ин перед введением разводят до концентрации 0,3-1,2 мг паклитаксела на 1 мл 0,9% р-ром натрия хлорида или 5% р-ром декстрозы, или 5% р-ром декстрозы в 0,9% р-ре натрия хлорида, или 5% р-ром декстрозы в р-ре Рингера. Готовые к применению р-ры стабильны в течении 24 ч при комнатной температуре (приблизительно 25 ?С); после разведения р-ры не следует хранить в холодильнике для повторного применения.

Противопоказания

повышенная чувствительность к препарату, выраженная нейтропения (<1500 клеток в 1 мм3), период беременности и кормления грудью.

Побочные эфекты

наиболее распространенные побочные реакции: миелосупрессия - выраженная нейтропения, тромбоцитопения, анемия с или без проявлений лихорадки или с гипотермией; кашель или охриплость, боль в нижнем отделе живота, затрудненное мочеиспускание; периферическая нейропатия тяжелой степени, включая легкую парестезию; реакции гиперчувствительности с одышкой, артериальной гипотензией и ангионевротическим отеком; артралгия, миалгия; расстройство функции ЖКТ (тошнота, рвота, диарея, запор, мукозит, кишечная непроходимость), энцефалопатия; брадикардия и сердечная недостаточность, боль в грудной клетке, гиперемия кожи, сыпь, аллергические реакции в месте инъекции и тромбофлебит, дистрофия ногтевой пластинки, некроз печени, повышение уровня печеночных ферментов и билирубина. Экстравазация или транссудация могут привести к повреждению тканей. Отек Квинке, бронхоспазм, AV-блокада, желудочковая тахикардия, тахикардия в сочетании с бигеминией, периферические отеки, крайне редко - инфаркт миокарда, эпилептические приступы типа grand mal, мышечная слабость, повреждение зрительного нерва, нарушение зрения (скотомы), обратимая алопеция.

Особые указания

Митотакс применяют только в виде разбавленного р-ра! Перед введением препарата проводят соответствующую премедикацию (см. ПРИМЕНЕНИЕ). В случае развития тяжелых реакций гиперчувствительности введения Митотакса нужно прекратить и не назначать препарат повторно; при необходимости проводят симптоматическую терапию. При применении Митотакса показан регулярный контроль состава периферической крови, АД, ЧСС, ЭКГ, особенно в течении 1ч инфузии. В случае развития у больного нарушений проводимости миокарда, при повторных введениях, необходимо проводить непрерывный мониторинг ЭКГ. При работе с препаратом медицинскому персоналу следует соблюдать осторожность, пользоваться защитными перчатками. В случае попадания р-ра на кожу или слизистые оболочки их следует промыть большим количеством проточной воды. При местном контакте с препаратом отмечают ощущение покалывания, жжение, гиперемию кожи; случайное вдыхание паров препарата может вызвать одышку, боль в груди, боль в горле и тошноту; при контакте паров с глазами - ощущение жжения в глазах.

Взаимодействие

при применении Митотакса вместе с цисплатином миелосупрессия более выражена в том случае, когда Митотакс вводят после цисплатина (клиренс Митотакса при этом снижается на 33%). Кетоканазол может угнетать метаболизм Митотакса. Концентрация доксорубицина и его активного метаболита доксорубицинола в плазме крови может значительно повышаться при применении сначала паклитаксела, а затем - доксорубицина.

Передозировка

может проявляться миелосупрессией, развитием периферических нефропатий и мукозитов. Специфического антидота нет. Лечение симптоматическое.

Условия хранения

в защищенном от света месте при температуре 15-25 °С.