КАМПТО (иринотекан) / CAMPTO (irinotecan)

Фармакологические свойства

антинеопластическое средство, полусинтетическое производное камптотецина - алкалоида растения камптотека остроконечная (Camptotheca acuminata), специфический ингибитор топоизомеразы I. Иринотекан и его активный метаболит SN-38 связываются с комплексом топоизомераза I - ДНК и предупреждают религацию этих одноцепочечных последовательностей. Последние исследования свидетельствуют о том, что цитотоксичность иринотекана связана с повреждением двуцепочечной ДНК в процессе ее синтеза, когда фермент репликации взаимодействует с четвертичным комплексом, образованным топоизомеразой I, ДНК и иринотеканом или SN-38. Иринотекан является водорастворимым предшественником липофильного метаболита SN-38. SN-38 образуется из иринотекана путем карбоксилэстераза-опосредованного карбонатного связывания между камптотецином и дипиперидиновой боковой цепью. Как ингибитор топоизомеразы I, выделенной из линий опухолей человека и грызунов, SN-38 приблизительно в 1000 раз активнее, чем иринотекан. Анализ цитотоксичности in vitro свидетельствует, что активность SN-38 по сравнению с иринотеканом варьирует от 2 до 2000. Однако значения показателя АUС для SN-38 составляют 2-8% таковых для иринотекана. И иринотикан, и SN-38 существуют в активной лактонной и неактивной гидроксильной анионной форме. Между этими формами существует рН-зависимое равновесие. При этом кислая рН ускоряет образование лактона, тогда как щелочная рН ускоряет образование гидроксильной анионной формы. После в/в инфузии у человека концентрация иринотекана в плазме крови снижается мультиэкспоненционально, при этом среднее значение периода полувыведения составляет 6 ч. Среднее значение периода полувыведения SN-38 составляет 10 ч. Средние значения периода полувыведения лактонной и гидроксильной анионной формы иринотекана и SN-38 подобны таковым для иринотекана и SN-38 в целом, поскольку эти формы находятся в равновесии. В диапазоне доз 50-350мг/м2 AUC для иринотекана увеличивается линейно и дозозависимо; AUC для SN-38 увеличивается медленнее, чем повышается доза. Максимальная концентрация SN-38 достигается через 1 ч после окончания 90-минутной инфузии иринотекана. Иринотекан умеренно связывается с белками плазмы крови (30-68%). SN-38 интенсивно связывается с белками плазмы крови (приблизительно 95%). Иринотекан и SN-38 преимущественно связываются с альбумином. Метаболическая конверсия иринотекана в активный метаболит SN-38 опосредована ферментом карбоксилэстеразой и происходит в печени. В дальнейшем SN-38 образует глюкуронидный метаболит путем конъюгации. SN-38-глюкуронид имеет 1/50-1/100 цитотоксической активности SN-38 при анализе на двух линиях клеток in vitro. Распределение иринотекана у человека не полностью изучено. Экскреция иринотекана с мочой составляет 11-20%, SN-38 - меньше 1%, SN-38-глюкуронида - 3%. Кумулятивная экскреция иринотекана и его метаболитов (SN-38 и SN-38-глюкуронида) с желчью и мочой на протяжении 48 ч после введения иринотекана колеблется от 25% (100 мг/м2) до 50% (300 мг/м2). В исследованиях не выявили различий фармакокинетики иринотекана, SN-38 и SN-38-глюкуронида у лиц пожилого возраста и лиц младше 65 лет. Конечный период полувыведения иринотекана у лиц младше 65 лет составлял 5,5 ч, а у лиц старше 65 лет - 6 ч. AUC0-24 для SN-38 у пациентов старше 65 лет была на 11% выше, чем у пациентов младшего возраста. Это различие не было статистически достоверным. Фармакокинетика иринотекана не зависит от пола. Клиренс иринотекана снижается у пациентов с нарушением функции печени, при этом концентрация SN-38 повышается. Выраженность этого эффекта зависит от степени нарушения функции печени, определенной путем оценки концентрации общего билирубина и активности трансаминаз в сыворотке крови.

Показания

монотерапия или комбинированная терапия у больных с метастазирующим раком толстого кишечника или прямой кишки, который рецидивировал или прогрессировал после терапии с применением флуороурацила; с ранее не леченным метастазирующим раком толстого кишечника или прямой кишки; с немелкоклеточной формой рака легкого; с мелкоклеточной формой рака легкого; с иноперабельным или рецидивирующим раком желудка; больных раком шейки матки; раком яичников; раком пищевода. Иринотекан предназначен для монотерапии больных: с иноперабельным или рецидивирующим раком молочной железы; с плоскоклеточным раком кожи; со злокачественной меланомой; со злокачественной лимфомой; раком поджелудочной железы; с глиомой.

Применение

иринотекан вводят в виде р-ра для в/в инфузий на протяжении 30-90 мин. Кампто перед инфузией растворяют в 5% р-ре декстрозы для инъекций (желательно) или 0,9% изотоническом р-ре натрия хлорида для инъекций для достижения конечной концентрации 0,12-2,8 мг/мл. Режим дозирования при монотерапии Режим дозирования при монотерапии детально изучали в терапии пациентов с метастазирующим колоректальным раком. Эти режимы дозирования можно использовать и для лечения пациентов с другими указанными формами рака. Начальная доза. Режим еженедельного дозирования Рекомендованная начальная доза для монотерапии Кампто составляет 125 мг/м2. Более низкая начальная доза (например 100 мг/м2) может быть рекомендована в таких случаях: пациентам в возрасте 65 лет и старше, предшествующая экстенсивная лучевая терапия, статус тяжести 2, повышенный уровень билирубина в крови, рак желудка. Лечение следует проводить путем повторяемых 6-недельных циклов, включающих еженедельное лечение на протяжении 4 нед с дальнейшим перерывом (2 нед). Режим дозирования - один раз в 2 нед. Обычная рекомендованная начальная доза Кампто составляет 250 мг/м2 каждые 2 нед путем в/в инфузии. Более низкая начальная доза (например 200 мг/м2) может быть рекомендована в таких случаях: пациентам в возрасте 65 лет и старше, предшествующая экстенсивная лучевая терапия, статус тяжести 2, повышенный уровень билирубина в крови, рак желудка. Режим дозирования один раз в 3 нед Обычная рекомендованная начальная доза Кампто для режима дозирования один раз в 3 нед составляет 350 мг/м2. Более низкая начальная доза (например 300 мг/м2) может быть рекомендована в таких случаях: пациентам в возрасте 65 лет и старше, предшествующая экстенсивная лучевая терапия, статус тяжести 2, повышенный уровень билирубина в крови, рак желудка. Пациенты с нарушенной функцией печени Пациентам с нарушением функции печени рекомендуются такие начальные дозы: при концентрации общего билирубина в сыворотке крови в 1,5-3 раза выше верхней границы нормы, при активности АлАТ/АсАТ в сыворотке крови в 5 раз выше верхней границы нормы начальная доза составляет 60 мг/м2; при концентрации общего билирубина в сыворотке крови в 3,1-5 раз выше верхней границы нормы, при активности АлАТ/АсАТ в сыворотке крови в 5 раз выше верхней границы нормы начальная доза составляет 50 мг/м2; при концентрации общего билирубина в сыворотке крови в 1,5 раза выше верхней границы нормы, при концентрации АлАТ/АсАТ в сыворотке крови в 5,1-20 раз выше верхней границы нормы начальная доза составляет 60 мг/м2; при концентрации общего билирубина в сыворотке крови в 1,5-5 раз выше верхней границы нормы, концентрации АлАТ/АсАТ в сыворотке крови в 5,1-20 раз выше верхней границы нормы начальная доза составляет 40 мг/м2. Начальные дозы для пациентов с нарушением функции печени. Режим монотерапии каждые 3 нед При концентрации общего билирубина в сыворотке крови в 1,5-3 раза выше верхней границы нормы начальная доза составляет 200 мг/м2; при концентрации общего билирубина в сыворотке крови более чем в 3 раза выше верхней границы нормы применение препарата не рекомендуется (безопасность и фармакокинетика иринотекана при применении каждые 3 нед не определены для пациентов, у которых уровень билирубина в крови более чем в 3 раза превышал верхнюю границу нормы, поэтому данный режим не может быть рекомендован для этих пациентов). Пациенты с нарушенной функцией почек Исследования в этой популяции не проводили, поэтому при лечении пациентов с нарушенной функцией почек начального уровня препарат следует применять с осторожностью. Иринотекан не рекомендуется назначать пациентам, находящимся на диализе. Режимы комбинированной терапии Начальная доза Иринотекан в комбинации с флуороурацилом и лейковорином Кампто в комбинации с флуороурацилом и лейковорином рекомендуют для лечения больных с метастазирующим колоректальным раком. Рекомендованная начальная доза Кампто составляет 125 мг/м2, 500 мг/м2 флуороурацила и 20 мг/м2 лейковорина. Более низкие начальные дозы Кампто (например 100 мг/м2) и флуороурацила (например 400 мг/м2) могут быть рекомендованы в таких случаях: пациентам в возрасте 65 лет и старше, предшествующая экстенсивная лучевая терапия, статус тяжести 2, повышенный уровень билирубина в крови, рак желудка. Лечение следует назначать в виде повторяемых 6-недельных циклов, включающих еженедельное применение препарата на протяжении 4 нед с дальнейшим перерывом на 2 нед. Иринотекан в комбинации с цисплатином Иринотекан исследовали в комбинации с цисплатином для лечения пациентов с немелкоклеточным и мелкоклеточным раком легкого, рака шейки матки, рака желудка и рака пищевода. Этот режим можно применять в лечении пациентов с другими указанными формами рака, за исключением колоректального. Рекомендованная начальная доза составляет 65 мг/м2 иринотекана и 30 мг/м2 цисплатина. Более низкая начальная доза Кампто (например 50 мг/м2) может быть рекомендована в таких случаях: пациентам в возрасте 65 лет и старше, предшествовавшая экстенсивная лучевая терапия, статус тяжести 2, повышенный уровень билирубина в крови, рак желудка. Лечение следует назначать в виде повторяемых 6-недельных циклов, включающих еженедельное применение препарата на протяжении 4 нед, с дальнейшим перерывом на 2 нед. Продолжительность лечения Для режимов монотерапии и комбинированной терапии дополнительные циклы Кампто можно проводить неопределенный срок у пациентов, у которых достигается положительная реакция воздействия на опухоль, или у пациентов, у которых опухоль остается стабильной. Необходимо регулярно наблюдать пациентов для своевременного выявления признаков токсичности, а в случае возникновения токсических проявлений, не уменьшающихся при снижении дозы и проведении обычной поддерживающейтерапии, лечение следует прекратить. Рекомендации по коррекции дозы Рекомендуемая коррекция дозы на протяжении цикла терапии в начале каждого следующего цикла лечения для режимов монотерапии описана в нижеприведенной таблице. Данные рекомендации основываются на токсических свойствах, выявленных при применении Кампто. Для коррекции в начале следующего цикла терапии дозу Кампто нужно снизить согласно начальной дозе предыдущего цикла. Рекомендуемая коррекция дозы на протяжении цикла терапии и в начале каждого следующего цикла терапии для Кампто, флуороурацила и фолиновой кислоты описаны в нижеследующей таблице. Рекомендуемая коррекция дозы для Кампто и цисплатина в начале, а также на протяжении каждого цикла терапии описаны в нижеследующих таблицах. Любая коррекция дозы должна основываться на выявленной токсичности. Не следует начинать новый цикл терапии, пока уровень токсичности не достигнет уровня 2 или меньше. Необходимо прекратить лечение на 1-2 нед для устранения токсических проявлений химиотерапии. Если после 2-недельного перерыва побочные эффекты не устранены, необходимо рассмотреть вопрос о прекращении применения Кампто. Рекомендуемая коррекция дозы для режима монотерапии Не следует начинать новый цикл терапии, пока количество гранулоцитов не восстановится до уровня ?1500/мм3, а количество тромбоцитов - до ?100 000/мм3 и полностью не прекратится диарея, связанная с предыдущим лечением. Следует прекратить лечение на 1-2 нед для устранения интоксикации, вызванной химиотерапией. Если пациент не выздоровел после 2-недельного перерыва, необходимо прекратить применение Кампто. Уровень токсичности (по общим критериям токсичности Национального института рака США) На протяжении цикла лечения (еженедельно) Нет токсичности Поддерживать дозу на прежнем уровне Нейтропения 1500-1999/мм3 Поддерживать дозу на прежнем уровне 1000-1499/мм3 Снизить дозу на 25 мг/м2 500-999/мм3 Пропустить прием, при восстановлении уровня ?2 снизить дозу на 25 мг/м2 <500/мм3 Пропустить прием, при восстановлении уровня ?2 снизить дозу на 50 мг/м2 Лихорадка, сопровождающаяся нейтропенией (4-й уровень нейтропении и лихорадка ?2 уровня) Пропустить прием, после коррекции состояния снизить дозу на 50 мг/м2 Другие симптомы гематологической токсичности Коррекция дозы при лейкопении, тромбоцитопении и анемии на протяжении цикла терапии и в начале следующего цикла также основывается на критериях токсичности и подобна рекомендациям при нейтропении Диарея (частота испражнений) На 2-3 раза/день больше частоты до начала лечения Поддерживать уровень дозы На 4-6 раз/день больше частоты до начала лечения Снизить дозу на 25 мг/м2 На 7-9 раз/день больше частоты до начала лечения Пропустить прием, при восстановлении уровня ?2 снизить дозу на 25 мг/м2 На ?10 раз/день больше частоты до начала курса Пропустить прием, при восстановлении до уровня ?2 снизить дозу на 50 мг/м2 Другие негематологические симптомы токсичности (за исключением алопеции, анорексии и астении) 1-й уровень Поддерживать уровень дозы 2-й уровень Снизить дозу на 25 мг/м2 3-й уровень Пропустить прием, при восстановлении уровня ?2 снизить дозу на 25 мг/м2 4-й уровень Пропустить дозу, при восстановлении уровня ?2 снизить на 50 мг/м2, Уровень токсичности (общие критерии токсичности Национального института рака) В начале следующих циклов лечения (после адекватной терапии) по сравнению с начальной дозой в предыдущем цикле лечения (коррекция дозы основана на наиболее выраженных предыдущих проявлениях токсичности) Еженедельно Каждые 2-3 нед Проявлений токсичности нет Повысить дозу на 25 мг/м2 до максимальной 150 мг/м2 Нейтропения 1500-1999/мм3 Поддерживать дозу на прежнем уровне Поддерживать дозу на прежнем уровне 1000-1499/мм3 Поддерживать дозу на прежнем уровне Поддерживать дозу на прежнем уровне 500-999/мм3 Снизить дозу на 25 мг/м2 Снизить дозу на 50 мг/м2 <500/мм3 Снизить дозу на 50 мг/м2 Снизить дозу на 50 мг/м2 Лихорадка, сопровождающаяся нейтропенией (4-й уровень нейтропении и лихорадка ?2-го уровня) Снизить дозу на 50 мг/м2 Снизить дозу на 50 мг/м2 Другие гематологические симптомы токсичности Диарея (частота опорожнения) На 2-3 раза/день больше частоты до начала курса Поддерживать уровень дозы Поддерживать уровень дозы На 4-6 раз/день больше частоты до начала курса Поддерживать уровень дозы Поддерживать уровень дозы На 7-9 раз/день больше частоты до начала курса Снизить дозу на 25 мг/м2 Снизить дозу на 50 мг/м2 На ?10 раз/день больше частоты до начала курса Снизить дозу на 50 мг/м2 Снизить дозу на 50 мг/м2 Другие негематологические симптомы токсичности (за исключением алопеции, анорексии и астении) 1-й уровень Поддерживать уровень дозы Поддерживать уровень дозы 2-й уровень Снизить дозу на 25 мг/м2 Снизить дозу на 50 мг/м2 3-й уровень Снизить дозу на 25 мг/м2 Снизить дозу на 50 мг/м2 4-й уровень Снизить дозу на 50 мг/м2 Снизить дозу на 50 мг/м2 Рекомендуемая коррекция дозы для комбинированного режима: Кампто, флуороурацил и лейковорин У пациентов необходимо восстановить функцию кишечника до уровня, предшествовавшего лечению, без потребности в применении слабительных средств по крайней мере на протяжении 24 ч перед следующим назначением химиотерапии. Не рекомендуется начинать новый цикл терапии, пока количество гранулоцитов не восстановится до ?1500/мм3, а количество тромбоцитов - до ?100 000/мм3 и не устранится диарея, связанная с лечением. Следует прекратить химиотерапию на 1-2 нед для устранения интоксикации, связанной с химиотерапией. Если пациент не выздоровел после 2-недельного перерыва, необходимо рассмотреть вопрос о прекращении применения Кампто. Уровень токсичности по общим критериям Национального института рака На протяжении цикла терапии В начале следующих циклов терапии Признаков токсичности нет Поддерживать уровень дозы Поддерживать уровень дозы Нейтропения 1500-1999/мм3 Поддерживать уровень дозыа Поддерживать уровень дозыа 1000-1499/мм3 Снизить дозу на 1 уровеньб Поддерживать уровень дозы 500-999/мм3 Пропустить прием, при восстановлении уровня ?2 снизить дозу на 1 уровень Снизить дозу на 1 уровеньб <500/мм3 Пропустить дозу, при восстановлении уровня ?2б снизить дозу на 2 уровня Снизить дозу на 2 уровняб Лихорадка, сопровождающаяся нейтропенией (4-й уровень нейтропении и лихорадка ?2-го уровня) Пропустить прием, после коррекции состояния снизить дозу на 2 уровняб Снизить дозу на 2 уровняб Другие симптомы гематологической токсичности Коррекция дозы при лейкопении и тромбоцитопении на протяжении цикла лечения и в начале следующего цикла терапии также основываются на критериях токсичности и подобны рекомендациям для нейтропении Диарея (частота испражнений) На 2-3 раза/день больше частоты до начала курса Пропустить прием, пока не восстановится до начального уровня, затем ввести в той же дозе Поддерживать уровень дозы На 4-6 раз/день больше частоты до начала курса Пропустить прием, потом при восстановлении до начального уровня снизить дозу на 1 уровень Поддерживать уровень дозы На 7-9 раз/день больше частоты до начала курса Пропустить прием, потом при восстановлении до начального уровня снизить дозу на 1 уровень Снизить дозу на 1 уровень На ?10 раз/день больше частоты до начала курса Пропустить прием, потом при восстановлении до начального уровня снизить дозу на 2 уровня Снизить дозу на 2 уровня Другие негематологические симптомы токсичности (за исключением алопеции, анорексии и астении) 1-й уровень Поддерживать уровень дозы Поддерживать уровень дозы 2-й уровень Пропустить прием, потом при восстановлении до уровня ?1 снизить дозу на 1 уровень Поддерживать уровень дозы 3-й уровень Пропустить прием, потом при восстановлении уровня ?2 снизить дозу на 1 уровень Снизить дозу на 1 уровень 4-й уровень Пропустить дозу, потом при восстановлении уровня ? 2 снизить дозу на 2 уровня Снизить дозу на 2 уровня При мукозите/стоматите снижают дозу только флуороурацила, но не Кампто аСогласно начальной дозе предыдущего цикла лечения; бКампто - 1 уровень снижения дозы составляет 25 мг/м2; 5-флуороурацил - 1 уровень снижения дозы составляет 100 мг/м2; доза лейковорина остается 20 мг/м2. Коррекция дозы в начале нового цикла комбинированной терапии цисплатина и Кампто (мг/м2) Основывается на максимальной токсичности, которая отмечалась в предыдущем цикле. Не следует начинать новый цикл терапии, пока количество гранулоцитов не восстановится до ?1500/мм3, а количество тромбоцитов - до ?100 000/мм3 и полностью не устранится диарея, связанная с лечением. Необходимо прекратить лечение на 1-2 нед для коррекции проявлений токсичности, связанных с лечением. Если пациент не выздоровел после 2-недельного перерыва, следует прекратить применение Кампто. Уровень токсичности по общим критериям Национального института рака Цисплатина Камптоб Гематологические симптомы токсичности Уровень 0, 1, 2 или 3 Поддерживать уровень дозы Поддерживать уровень дозы Уровень 4 Снизить дозу на 1 уровень Снизить дозу на 1 уровень Лихорадка, сопровождающаяся нейтропениейв, сепсис, тромбоцитопения, требующая проведения трансфузии Снизить дозу на 1 уровень Снизить дозу на 1 уровень Негематологические симптомы токсичности Диарея Уровень 0, 1 или 2 Поддерживать уровень дозы Поддерживать уровень дозы Уровень 3 или 4 Поддерживать уровень дозы Снизить дозу на 1 уровень Рвота Уровень 0, 1 или 2 Поддерживать уровень дозы Поддерживать уровень дозыы Уровень 3 Снизить дозу на 1 уровень Поддерживать уровень дозы Уровень 4 Снизить дозу на 1 уровень Снизить дозу на 1 уровень Сывороточный креатинин <1,5 мг/дл Поддерживать уровень дозы Поддерживать уровень дозы 1,5-2 мг/дл Снизить дозу на 2 уровня Поддерживать уровень дозы >2 мг/дл Пропустить дозу Поддерживать уровень дозы Ототоксичность Уровень 0 или 1 Поддерживать уровень дозы Поддерживать уровень дозы Уровень 2 Снизить дозу на 1 уровень Поддерживать уровень дозы Уровень 3 или 4 Прекратить применение цисплатина Поддерживать уровень дозы Нейротоксичность Уровень 0 или 1 Поддерживать уровень дозы Поддерживать уровень дозы Уровень 2 Снизить дозу на 1 уровень Поддерживать уровень дозы Уровень 3 или 4 Прекратить применение цисплатина Поддерживать уровень дозы Другие негематологические симптомы токсичности Уровень 0, 1 или 2 Поддерживать уровень дозы Поддерживать уровень дозы Уровень 3 или 4 Снизить дозу на 1 уровень Снизить дозу на 1 уровень аЦисплатин - уровень снижения дозы =7,5 мг/м2; бКампто - уровень снижения дозы =10 мг/м2; внейтропения с лихорадкой определяется по критериям общей токсичности, версия 2 - температура ?38,5 °С и сопровождается нейтропенией <1·109/л. Коррекция дозы на протяжении комбинированного режима с применением цисплатина и Кампто (мг/м2) Базируется на максимальной токсичности, которая выявлялась в начале цикла. Уровень токсичности по общим критериям Национального института рака Цисплатина Камптоб Гематологические симптомы токсичности Уровень 0 или 1 Поддерживать уровень дозы Поддерживать уровень дозы Уровень 2 Снизить дозу на 1 уровень Снизить дозу на 1 уровень Уровень 3 Снизить дозу на 2 уровня Снизить дозу на 2 уровня Уровень 4 Пропустить дозу Пропустить дозу Лихорадка, сопровождающаяся нейтропениейв, сепсис, тромбоцитопения, требующая проведения трансфузии Пропустить дозу Пропустить дозу Негематологические симптомы токсичности Диарея Уровень 0 или1 Поддерживать уровень дозы Поддерживать уровень дозы Уровень 2 Поддерживать уровень дозы Снизить дозу на 1 уровень Уровень 3 Поддерживать уровень дозы Пропустить прием Уровень 4 Пропустить прием Пропустить прием Рвота Уровень 0, 1 или 2 Поддерживать уровень дозы Поддерживать уровень дозы Уровень 3 Снизить дозу на 1 уровень Поддерживать уровень дозы Уровень 4 Снизить дозу на 1 уровень Снизить дозу на 1 уровень Сывороточный креатинин <1,5 мг/дл Поддерживать уровень дозы Поддерживать уровень дозы 1,5-2 мг/дл Снизить дозу на 2 уровня Поддерживать уровень дозы >2 мг/дл Пропустить прием Поддерживать уровень дозы Ототоксичность Уровень 0 или 1 Поддерживать уровень дозы Поддерживать уровень дозы Уровень 2 Снизить дозу на 1 уровень Поддерживать уровень дозы Уровень 3 или 4 Прекратить применение цисплатина Поддерживать уровень дозы Нейротоксичность Уровень 0 или 1 Поддерживать уровень дозы Поддерживать уровень дозы Уровень 2 Снизить дозу на 1 уровень Поддерживать уровень дозы Уровень 3 или 4 Прекратить применение цисплатина Поддерживать уровень дозы Другие негематологические симптомы токсичности Уровень 0 или 1 Поддерживать уровень дозы Поддерживать уровень дозы Уровень 2,3 или 4 Пропустить дозу Пропустить дозу аЦисплатин - уровень снижения дозы =7,5 мг/м2; бКампто - уровень снижения дозы =10 мг/м2; внейтропения с лихорадкой определяется по критериям общей токсичности, версия 2 - температура ?38,5 °С и сопровождается нейтропенией <1·109/л.

Противопоказания

повышенная чувствительность к иринотекану или вспомогательным составным компонентам препарата, период беременности и кормления грудью.

Побочные эфекты

Клинические исследования Данные побочных эффектов экстенсивно накапливались и анализировались для программы клинических исследований при метастазирующем колоректальном раке, который рецидивирует или прогрессирует после терапии на основе флуороурацила (вторая степень), и представлены ниже (группа пациентов описана ниже). Можно ожидать, что побочные эффекты для других назначений будут подобны таковым при колоректальном раке второй степени. Клинические исследования режима монотерапии в дозовых пределах 100-125 мг/м2 Еженедельный режим дозирования иринотекана изучали в трех клинических исследованиях с участием 304 пациентов с метастазирующей карциномой толстого кишечника или прямой кишки, которая рецидивировала или прогрессировала после терапии флуороурацилом. 5 (1,6%) случаев смерти были, вероятно, связаны с препаратом. У этих 5 пациентов отмечали совокупность симптомов, которые являются известными эффектами иринотекана (миелосупрессия, нейтропенический сепсис без лихорадки, тонкокишечная непроходимость, накопление жидкости, стоматит, тошнота, рвота, диарея и дегидратация). Лихорадка, сопровождавшаяся нейтропенией, определенная как нейтропения 4-й степени и лихорадка 2-й степени, отмечена у 9 других пациентов; эти пациенты выздоровели благодаря проведению поддерживающей терапии. 81 (26,6%) пациент был госпитализирован в связи с побочными эффектами, которые были расценены как связанные с применением иринотекана. Первичными причинами госпитализации, связанной с применением препарата, были диарея с тошнотой или без нее и/или рвота; нейтропения/лейкопения с диареей или без нее и/или лихорадка; тошнота и/или рвота. На протяжении цикла лечения и при последующих циклах с учетом индивидуальной переносимости пациентам проводили коррекцию дозы иринотекана. Наиболее общими причинами снижения дозы были поздняя диарея, нейтропения и лейкопения. 13 (4,3%) пациентов прекратили лечение иринотеканом в связи с развитием побочных эффектов. Клинические исследования монотерапии в режиме дозирования 300-350 мг/м2 1 раз в 3 нед Все 316 больных с метастазирующим колоректальным раком, у которых заболевание прогрессировало после предыдущей терапии флуороурацилом, получали иринотекан в двух исследованиях, в которых препарат применяли 1 раз каждые 3 нед. 3 (1%) случая смерти были потенциально связаны с лечением иринотеканом и относились к нейтропенической инфекции, диарее 4-й степени и астении. В связи с развитием серьезных побочных эффектов, связанных или не связанных с применением иринотекана, у 60% пациентов, получавших иринотекан, госпитализация была проведена по крайней мере 1 раз и 8% пациентов, получавших иринотекан, прекратили лечение в связи с побочными эффектами. Ниже приведены побочные эффекты, связанные с приемом препарата (уровень 1-4 по общим критериям Национального института рака), которые были выявлены более чем у 10% пациентов в трех исследованиях при режиме еженедельного дозирования (n=304). Нарушения со стороны ЖКТ - поздняя диарея, тошнота, рвота, ранняя диарея, спазмы кишечника/боль, анорексия, стоматит. Нарушения со стороны системы крови - лейкопения, анемия, нейтропения. Общие нарушения - астения, лихорадка. Нарушения метаболизма - уменьшение массы тела, дегидратация. Нарушения со стороны кожи - алопеция. Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы - стенокардия, артериальный тромбоз, геморрагический и ишемический инсульт, тромбофлебит глубоких вен, эмболия сосудов нижних конечностей, остановка сердца, ишемия и инфаркт миокарда, нарушение периферического кровообращения, эмболия легочных сосудов, внезапная смерть, тромбофлебит, тромбоз. Перечень побочных эффектов 3-го и 4-го уровня, которые отмечали в клинических исследованиях при режимах дозирования каждую неделю и один раз каждые 3 нед (n=620) приведен ниже: Нарушение со стороны ЖКТ - поздняя диарея, тошнота, спазмы кишечника/боль. Нарушение со стороны крови - лейкопения, нейтропения. Нарушение со стороны кожи - алопеция. Побочные эффекты 3-го и 4-го уровня, связанные с применением препарата, которые отмечали в клинических исследованиях у 1-10% пациентов: Инфекции и инвазии - инфекция. Нарушения со стороны ЖКТ - рвота, ранняя диарея, запор, анорексия, мукозит. Нарушения со стороны системы крови - анемия, тромбоцитопения. Общие нарушения - астения, лихорадка, боль. Нарушение метаболизма - дегидратация, гиповолемия. Гепатобилиарные нарушения - гипербилирубинемия. Нарушения со стороны респираторной системы - диспноэ. Изменения лабораторных показателей - повышенный уровень креатинина в сыворотке крови. Побочные эффекты 3-го и 4-го уровня, связанные с применением препарата, которые отмечали в клинических исследованиях менее чем у 1% больных: Инфекции и инвазии - сепсис. Нарушения со стороны ЖКТ - заболевания прямой кишки, кандидоз пищеварительного тракта. Нарушения со стороны системы крови - лихорадка, недомогание. Общие нарушения - астения, лихорадка, боль. Нарушение метаболизма - уменьшение массы тела, гипокалиемия, гипомагниемия. Нарушения со стороны кожи - сыпь. Нарушения со стороны нервной системы - нарушения походки, спутанность сознания, головная боль. Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы - гипотензия, синкопе. Нарушения со стороны мочевыводящей системы - инфекции мочевыводящего тракта. Нарушения со стороны репродуктивной системы - боль в молочных железах. Изменение лабораторных показателей - повышенная активность ЩФ, г-глютамилтранспептидазы. Сообщалось о таких отдельных случаях, связанных с препаратом в клинических исследованиях иринотекана, но не удовлетворяющих критериям, указанных выше как >10% 1-4-го уровня, или 3-го и 4-го уровня: ринит, повышенное слюноотделение, миоз, слезотечение, повышенная потливость, гиперемия, брадикардия, головокружение, экстравазация, синдром лизиса опухоли и образование язв толстого кишечника. Послерегистрационное наблюдение Сообщалось о нечастых случаях кишечной непроходимости, илеуса, желудочно-кишечных кровотечений и единичных случаях колита, включая тифлит, ишемический и язвенный колит. В некоторых случаях колит был осложнен язвами, кровотечением, илеусом или инфекцией. Сообщалось также о случаях илеуса без предшествующего колита, единичных случаях перфорации кишечника. Отмечали единичные случаи симптоматического панкреатита или повышение уровней панкреатических ферментов. Отмечали единичные случаи нарушения функции почек и острой почечной недостаточности, в частности у пациентов с инфекцией и/или истощением в связи с тяжелыми проявлениями желудочно-кишечной токсичности. Отмечены нечастые случаи почечной недостаточности, снижение АД или недостаточности кровообращения у пациентов, которые имели эпизоды дегидратации, связанной с диареей и/или рвотой, или сепсисом. Сообщалось о развитии реакций гиперчувствительности, включая тяжелые анафилактические или анафилактоидные реакции. Сообщалось о таком раннем эффекте, как развитие мышечных контрактур, а также судорог и парестезии. Интерстициальное поражение легких, проявляющееся легочными инфильтратами, во время терапии иринотеканом отмечали нечасто. Сообщалось о таком раннем побочном эффекте, как диспноэ. Сообщалось о единичных случаях гипонатриемии, большей частью связанной с диареей и рвотой. Очень редко отмечали транзиторное (от незначительного до умеренно выраженного) повышение активности трансаминаз (АлАТ и АсАТ) при отсутствии прогрессирующих метастазов печени.

Особые указания

как и при применении других потенциально токсичных противоопухолевых препаратов, при приготовлении инфузионного р-ра Кампто следует соблюдать осторожность. Рекомендуется пользоваться перчатками. При попадании препарата на кожу следует немедленно промыть ее водой с мылом. При попадании р-ра Кампто на слизистую оболочку следует немедленно промыть ее водой. Препарат до инфузии следует внимательно осмотреть с целью выявления возможного включения инородных частиц и изменения цвета р-ра. Кампто можно вводить только под контролем врача, имеющего опыт применения химиотерапии в онкологии. Соответствующее лечение осложнений возможно только при обеспечении адекватной диагностики и стандартов терапии. В нижеприведенных случаях Кампто назначается только в том случае, когда ожидаемый эффект от применения препарата превышает возможный риск: лечение пациентов с наличием факторов риска, особенно с функциональным статусом по шкале ВОЗ=2; в случаях, когда пациенты не придерживаются рекомендаций относительно предотвращения побочных эффектов (в частности при необходимости немедленной и продолжительной антидиарейной терапии с одновременным увеличением потребления жидкости). Эти больные нуждаются в более тщательном клиническом контроле. У пациентов в период лечения препаратом могут возникать холинергические симптомы, в частности ринит, повышенное слюноотделение, миоз, слезотечение, потливость, приливы крови (вазодилатация), брадикардия и гиперперистальтика, которая может вызвать спазмы кишечника и раннюю диарею (диарея, возникающая на протяжении 8 ч после введения Кампто). Эти симптомы могут возникать во время или сразу после введения Кампто и могут быть связаны с антихолинестеразной активностью препарата, причем вероятность их развития выше при использовании препарата в более высоких дозах. Для таких пациентов целесообразно терапевтическое или профилактическое введение 0,25-1 мг атропина п/к или в/в (кроме случаев, когда имеются противопоказания для такой терапии). Хотя Кампто не обладает кожнонарывным действием, следует избегать экстравазации препарата. При возникновении экстравазации необходимо промыть место инъекции и приложить к нему лед. В клинических исследованиях повышение активности печеночных ферментов 3-4-й степени согласно критериям общей токсичности Национального института рака (HИP) отмечали менее чем у 10% пациентов. Обычно эти случаи характерны при наличии метастазов в печень и непосредственно не связаны с применением Кампто. Кампто часто вызывает развитие нейтропении, лейкопении и анемии, которые могут быть тяжелыми, поэтому препарат не следует применять для лечения пациентов с выраженными нарушениями функции костного мозга. Редко может развиваться выраженная тромбоцитопения. В клинических исследованиях частота нейтропении 3-4 -го степени по критериям НИР достоверно чаще возникает у пациентов, ранее получавших лучевую терапию на область таза и живота. Также более высокий риск развития нейтропении 3-4-й степени отмечают у пациентов с уровнем билирубина в сыворотке крови выше 1 мг/дл. Связь частоты развития нейтропении 3-4-й степени с возрастом или полом не установлена. Нейтропеническую лихорадку (при нейтропении 4-й степени по критериям НИР и лихорадки ?2 степени) в клинических исследованиях отмечали менее чем у 10% пациентов. Однако описаны случаи с летальным исходом, связанные с сепсисом вследствие нейтропении на фоне лечения Кампто. Нейтропенические осложенния требуют применения антибиотикотерапии. При развитии нейтропенической лихорадки или снижении абсолютного количества нейтрофильных гранулоцитов меньше 1000/мм3 лечение Кампто следует временно прекратить. При возникновении клинически значимой нейтропении дозу препарата нужно снизить. Описаны случаи развития аллергических реакций, включая тяжелые анафилактические/анафилактоидные реакции. Поздняя диарея (обычно возникает позднее чем через 8 ч после применения Кампто) может быть продолжительной и приводить к обезвоживанию, электролитному дисбалансу или сепсису и представлять угрозу для жизни. В клинических исследованиях при каждом из 3-недельных курсов лечения поздняя диарея в среднем развивалась к 5-му дню после инфузии Кампто. В клинических исследованиях при каждом из 1-недельных курсов лечения средний срок развития поздней диареи составлял 11 дней после инфузии Кампто. При начальной недельной дозе 125 мг/м2 средняя продолжительность поздней диареи любой степени составляла 3 дня, а при диарее 3-4 степени - 7 дней. Частота диареи 3-4-й степени была выше у пациентов старше 65 лет. При этом также отмечали язвы кишечника, часто с кровотечениями. Для лечения поздней диареи показано применение лоперамида при первых признаках слабооформленного или жидкого стула или учащения опорожнений кишечника. Рекомендуемый режим приема лоперамида для взрослых составляет 4 мг как начальная доза и по 2 мг каждые 2 ч на протяжении по крайней мере 12 ч. Ночью пациент должен принимать 4 мг лоперамида каждые 4 ч. Продолжительность применения лоперамида должна составлять не менее 12 ч, но не более 48 ч в связи с риском развития паралитической кишечной непроходимости. Премедикация лоперамидом не рекомендуется. Больные с диареей должны находиться под врачебным контролем, получать регидратационную терапию электролитными растворами в случае обезвоживания и антибиотикотерапию в случае кишечной непроходимости, лихорадки или тяжелой нейтропении. Кроме случаев применения антибиотикотерапии госпитализация необходима при таких состояниях: диарея в сочетании с лихорадкой; тяжелая диарея (требующая проведения в/в регидратации); рвота в сочетании с диареей; диарея, продолжающаяся более 48 ч, несмотря на высокодозовую терапию лоперамидом. После первого этапа лечения следующую недельную фазу химиотерапии можно проводить только при стабилизации моторики кишечника при отсутствии необходимости в антидиарейной терапии не менее 24 ч после прекращения диареи. При диарее 2-4-й степени необходимо снизить дозу Кампто при следующей фазе лечения. Кампто не следует применять до полного устранения обструкции кишечника. Кампто является эметогенным средством. Тошнота и рвота часто носят тяжелый характер и возникают во время или сразу же после инфузии препарата. Премедикацию антиэметическими средствами следует проводить в день лечения за 30 мин до начала инфузии Кампто, при необходимости возможно применение антиэметиков и на следующих этапах лечения. Пациенты с рвотой в сочетании с поздней диареей должны быть срочно госпитализированы. Иногда отмечают головокружение, которое может быть симптомом ортостатической гипотензии у пациентов с обезвоживанием. Возможно повышение уровня креатинина или азота мочевины в сыворотке крови. Описаны случаи острой почечной недостаточности, обычно связанные с инфекционными осложнениями или обезвоживанием на фоне рвоты и диареи. Также описаны единичные случаи нарушения функции почек на фоне синдрома лизиса опухоли. Описанные случаи развития диспноэ 3-4-й степени. В ранних исследованиях у небольшого количества пациентов описан потенциально угрожающий жизни пульмональный синдром, включающий диспноэ, лихорадку и ретикуло-нодулярные изменения на рентгенограмме грудной клетки. Сложно оценить роль терапии Кампто в развитии указанного синдрома, поскольку у этих пациентов также отмечен в анамнезе рак легкого или заболевания легких. Редко возникает интерстициальная легочная патология в виде легочных инфильтратов, которая может заканчиваться летальным исходом. Факторы риска развития указанной патологии включают заболевания легких в анамнезе, применение пневмотоксических средств, лучевой терапии и колониестимулирующего фактора. При наличии перечисленных факторов риска необходим регулярный контроль для своевременного выявления респираторных симптомов до и в период терапии Кампто. Поскольку препарат содержит сорбитол, он противопоказан при наследственной непереносимости фруктозы. Эффективность Кампто в педиатрической практике не установлена. Проведена оценка результатов двух открытых одноэтапных исследований. 170 детей с рефрактерными солидными опухолями были включены во вторую фазу, им вводили Кампто в дозе 50 мг/м2 площади тела на протяжении 5 последовательных дней каждые 3 нед. Нейтропения 3-4-й степени была выявлена у 54 (31,8%) пациентов, а нейтропения, осложненная лихорадкой, - у 15 (8,8%) пациентов. Диарею 3-4-й степени отмечали у 35 (20,6%) пациентов. Указанный профиль побочных эффектов был подобен таковому у взрослых. В другой группе второй фазы исследования у 21 ребенка с ранее не леченной рабдомиосаркомой Кампто в дозе 20 мг/м2 вводили на протяжении 5 последовательных дней в неделе 0; 1; 3 и 4. Монотерапия затем была заменена комбинированной терапией. Дальнейшее исследование монотерапии Кампто было прекращено в связи с высокими показателями прогрессирования болезни (28,6%) и ранней смерти (14%). Профиль побочных эффектов в этом исследовании отличался от такового у взрослых: наиболее частыми осложнениями 3-4-й степени были обезвоживание у 6 (28,6%) пациентов, тяжелая гипокалиемия у 5 (23,8%) пациентов, гипонатриемия у 3 (14,3%) пациентов, инфекционные осложнения у 5 (23,8%) пациентов, которые отмечали на протяжении всех курсов терапии, причем причинно-следственная связь с лечением не установлена. Лицам пожилого возраста следует корригировать режим дозирования согласно рекомендациям. У пациентов с печеночной недостаточностью и гипербилирубинемией клиренс Кампто снижается, а риск гепатотоксичности возрастает. Функцию печени необходимо контролировать до начала лечения и затем ежемесячно, а в случае клинической необходимости - дополнительно. У пациентов, ранее получавших лучевую терапию в области таза и живота, риск развития миелосупресии при применении Кампто возрастает. При лечении этих пациентов следует соблюдать особую осторожность. Назначать препарат этим больным необходимо в специальных суточных дозах согласно рекомендациям. У пациентов с низким общим функциональным статусом повышается риск развития побочных эффектов при применении Кампто. Режим дозирования устанавливают с учетом специальных рекомендаций для пациентов с функциональным статусом 2 согласно критериям Восточной объединенной группы по онкологии. Пациентам с функциональным статусом 3-го и 4-го назначение Кампто противопоказано. У пациентов, получавших Кампто/флуороурацил/лейковорин или флуороурацил/лейковорин в сравнительных клинических исследованиях, показатели частоты госпитализации, нейтропенической лихорадки, тромбоэмболий, прерывания первого цикла лечения и ранней смерти были выше у пациентов с начальным функциональным статусом 2 по сравнению с пациентами со статусом 0 и 1. У больных раком желудка возрастает риск развития миелосупресии и других проявлений токсичности при лечении Кампто. Для лечения этих пациентов следует применять препарат в более низких начальных дозах. Иринотекан оказывает тератогенное действие в эксперименте на животных и может оказывать негативное влияние на плод при применении в период беременности. Адекватные и контролируемые исследования относительно применения Кампто в период беременности не проводились. Пациентки должны быть проинформированы об опасности применения препарата в период беременности. Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать эффективные меры контрацепции во время лечения Кампто. Экспериментально установлено, что Кампто в значительных количествах проникает в грудное молоко. Поскольку существует опасность развития побочных эффектов у грудного ребенка, в период лечения Кампто необходимо прекратить кормление грудью. Пациентов следует информировать о возможности развития головокружения или нарушений зрения на протяжении 24 ч после инфузии Кампто и рекомендовать отказаться от управления автомобилем и работы с потенциально опасными механизмами.

Взаимодействие

нельзя исключить взаимодействие между Кампто и блокаторами нервно-мышечной передачи. Поскольку Кампто обладает антихолинэстеразной активностью, возможно увеличение продолжительности нервно-мышечной блокады при применении суксаметония, а также возможно антагонистическое взаимодействие относительно нервно-мышечной передачи при одновременном применении с недеполяризующими миорелаксантами. Такие побочные эффекты иринотекана, как миелосупрессия и диарея, могут усиливаться другими противоопухолевыми средствами, имеющими подобный профиль токсичности. Применение дексаметазона в качестве антиэметического средства может повышать вероятность развития лимфоцитопении, однако серьезных оппортунистических инфекций и специфических осложнений, характерных для лимфоцитопении, не возникало. При применении иринотекана у больных сахарным диабетом или при непереносимости глюкозы отмечали гипергликемию. Возможно, развитию гипергликемии у некоторых пациентов способствовало применение дексаметазона в качестве антиэметического средства. Слабительные средства, которые применяют на протяжении терапии иринотеканом, могут ухудшить переносимость препарата или увеличить тяжесть диареи. Иринотекан может вызвать развитие вторичной дегидратации вследствие рвоты или диареи, в связи с чем может возникнуть необходимость в отмене мочегонных средств во время лечения иринотеканом или при выраженной рвоте или диарее. Одновременное применение противосудорожных препаратов, индуцирующих СYР3А (например карбамазепина, фенобарбитала или фенитоина) вызывает снижение концентрации активного метаболита SN-38. Необходимо с осторожностью назначать лечение антиконвульсантами, не индуцирующими ферменты, по крайней мере на протяжении недели до начала применения иринотекана. Клиренс иринотекана значительно снижен у пациентов, получающих сочетанную терапию кетоконазолом, обусловливая повышение концентрации SN-38. Применение кетоконазола следует прекратить по крайней мере за 1 нед до начала терапии иринотеканом и не назначать его во время терапии иринотеканом. Концентрация активного метаболита SN-38 снижается у пациентов, принимающих Кампто одновременно с препаратами зверобоя (Hypericum perforatum). Применение этих препаратов следует прекратить по крайней мере за 1 нед к первому циклу терапии иринотеканом и не назначать их во время терапии иринотеканом. Одновременное применение атазанавира сульфата, ингибитора CYP3A4 и UGT1А1 может повышать системную концентрацию SN-38, активного метаболита иринотекана.

Передозировка

иринотекан применяли у пациентов с разными формами рака в разовых дозах до 750 мг/м2. Побочные эффекты у этих больных были подобны таковым, которые развивались при применении препарата в рекомендованных дозах и режимах. Есть сообщения о передозировке в дозе, почти вдвое превышающей рекомендованную терапевтическую дозу; подобная передозировка может быть фатальной. Наиболее значимыми побочными эффектами при передозировке были тяжелая нейтропения и тяжелая диарея. Специфического антидота иринотекана нет. Следует незамедлительно применить интенсивную поддерживающую терапию для того, чтобы предупредить дегидратацию вследствие диареи, а также провести лечение инфекционных осложнений.

Условия хранения

в защищенном от света месте при температуре до 25 ?С. Р-р препарата физически и химически стабилен на протяжении 24 ч при комнатной температуре и флуоресцентном освещении. Р-р препарата в 5% декстрозе для инъекций, который хранится в холодильнике и защищен от света, физически и химически стабилен на протяжении 48 ч. Охлаждение р-ра препарата на 0,9% изотоническом р-ре натрия хлорида для инъекций не рекомендуется, учитывая спорадические случаи образования осадка. В связи с возможной микробной контаминацией при растворении рекомендуется использовать р-р в течение 24 ч при его хранении в холодильнике или не позднее 6 ч при его хранении при комнатной температуре. Замораживание ампул с Кампто или р-ра Кампто не допускается, поскольку это приводит к преципитации препарата.

Форма выпуска

5 мл р-ра для инфузий содержит 100 мг иринотекана гидрохлорида; 1 флакон (5 мл) в упаковке.