ИНСПРА (Эплеренон) / INSPRA (Eplerenone)

Фармакологические свойства

эплеренон является относительно селективным по связыванию рекомбинантных минералокортикоидных рецепторов по сравнению со связыванием рекомбинантных глюкокортикоидных, прогестероновых и андрогенных рецепторов человека. Предотвращает связывание альдостерона - ключевого гормона ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, который принимает участие в регуляции АД и развитии сердечно-сосудистых заболеваний. Эплеренон приводит к длительному повышению уровня ренина и альдостерона в плазме крови, которое связано с регуляцией секреции ренина альдостероном по принципу отрицательной обратной связи. Однако повышение активности ренина в плазме крови и уровней циркулирующего альдостерона не сказывается на влиянии эплеренона на АД. Эплеренон тормозит развитие сердечной недостаточности как ишемической, так и неишемической природы. Независимо от снижения АД эплеренон не влияет на диастолическую и систолическую функцию сердца и уменьшает гипертрофию левого желудочка. Эплеренон не влияет на ЧСС, длину интервалов QRS, P-R или Q-T. Эплеренон хорошо всасывается в пищеварительном тракте. Равновесные концентрации достигаются на протяжении 2 дней. Абсорбция не зависит от приема пищи. Ингибиторы CYP 3A4 (в частности кетоконазол, саквинавир) повышают уровень эплеренона в крови. Средние значения пиковых концентраций эплеренона в плазме крови достигаются приблизительно через 1,5 ч после перорального приема. Абсолютная биодоступность эплеренона не известна. Максимальная концентрация в плазме крови (Сmах) и AUC являются зависимыми от дозы в диапазоне от 25 до 100 мг и в меньшей мере - в дозе свыше 100 мг. Связывание эплеренона с белками плазмы крови составляет около 50% преимущественно за счет связывания с кислым ?1-гликопротеином. Кажущийся объем распределения при равновесных концентрациях колеблется от 43 до 90 л. Эплеренон не связывается с эритроцитами. Биотрансформируется преимущественно при участии цитохрома Р450 (CYP 3A4), а его период полувыведения составляет 4-6 ч. Метаболизм эплеренона преимущественно связан с CYP 3A4. Активных метаболитов эплеренона в плазме крови не идентифицировано. Менее 5% дозы эплеренона выделяется в неизмененном виде с мочой и калом. При одноразовом приеме радиоактивно меченной дозы приблизительно 32% дозы выделяется с калом, а приблизительно 67% - с мочой. Период полувыведения эплеренона составляет 4-6 ч. Кажущийся клиренс в плазме крови составляет приблизительно 10 л/ч. Фармакокинетика эплеренона у мужчин и женщин принципиально не отличается. При равновесных концентрациях у лиц пожилого возраста (преклонного и старческого) отмечают повышение Сmах и увеличение AUC по сравнению с таковой у лиц более молодого возраста (18-45 лет). При равновесных концентрациях отмечают снижение Сmах и уменьшение AUC у лиц негроидной расы. Отмечают повышение Сmах и увеличение AUC у пациентов с тяжелым нарушением функции почек и снижение у пациентов, которые находятся на гемодиализе. Корреляции между клиренсом эплеренона в плазме крови и клиренсом креатинина не выявлено. Эплеренон не удаляется путем гемодиализа. Отмечают повышение концентрации Сmах и увеличение AUC эплеренона у пациентов с умеренным (класс В по классификации Чайлд-Пью) нарушением функции печени. У пациентов с сердечной недостаточностью (классификация NYHA II-IV) отмечают увеличение равновесных AUC и Сmах. Клиренс эплеренона у пациентов с сердечной недостаточностью аналогичен клиренсу у здоровых лиц пожилого возраста (преклонного и старческого).

Показания

как компонент стандартной терапии у больных со стабильным клиническим состоянием и проявлениями левожелудочковой сердечной недостаточности (фракция выброса левого желудочка ? 0%) после перенесенного инфаркта миокарда.

Применение

Сердечная недостаточность после перенесенного инфаркта миокарда. Рекомендованная доза - 50 мг 1 раз в сутки. Лечение нужно начинать с дозы 25 мг 1 раз в сутки, в дальнейшем доза подлежит титрованию до достижения необходимой - 50 мг 1 раз в сутки на протяжении 4 нед. Лечение больных пожилого возраста. Коррекция начальной дозы не требуется. Лечение больных с нарушениями функции печени легкой и средней степени. Коррекция начальной дозы не нужна. Лечение больных с нарушением функции почек или больных сахарным диабетом II типа и c микроальбуминурией. Если эти заболевания сопровождаются АГ, то не следует назначать препарат в дозе выше 100 мг 1 раз в сутки. Совместное применение со слабыми ингибиторами CYP 3A4. Для лечения больных, которые получают слабые ингибиторы CYP 3A4 (такие как эритромицин, саквинавир, верапамил и флуконазол), применение Инспры нужно начинать с дозы 25 мг 1 раз в сутки. Инспра может применяться независимо от приема пищи. Продолжительность лечения зависит от тяжести и течения заболевания.

Противопоказания

повышенная чувствительность к эплеренону или любому компоненту препарата, гиперкалиемия, период беременности и кормления грудью, детский возраст. Не следует применять вместе с калийсберегающими диуретиками или мощными ингибиторами CYP 3А4, в частности с кетоконазолом и итраконазолом.

Побочные эфекты

Со стороны центральной и периферической нервной системы: утомляемость, головокружение. Со стороны ЖКТ: боль в животе, диарея. Со стороны печени: повышение активности гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) и АлАТ. Со стороны системы метаболизма: гиперхолистеринемия, гипертриглицеридемия, гиперкалиемия, повышение уровня креатинина. Со стороны дыхательной системы: кашель. Со стороны мочевыделительной системы: альбуминурия. Другие: гриппоподобный синдром.

Особые указания

Гиперкалиемия. Вследствие механизма действия эплеренона при его применении могут отмечать гиперкалиемию. Всем пациентам в начале лечения и при изменении дозы необходимо обеспечить контроль уровня калия в сыворотке крови. В дальнейшем периодический контроль рекомендован для пациентов с риском развития гиперкалиемии. Снижение дозы эплеренона приводит к снижению уровня калия в сыворотке крови. В одном из исследований добавление к терапии эплеренона гидрохлоротиазида привело к прекращению повышения уровня калия в сыворотке крови. Нарушение функции почек. Для пациентов с нарушениями функции почек, включая диабетическую микроальбуминурию, необходим регулярный контроль уровня калия в сыворотке крови. У пациентов с уровнем креатинина в сыворотке крови свыше 2,5 мг/дл или клиренсом креатинина ниже 50 мл/мин лечение нужно проводить с осторожностью. У больных сахарным диабетом II типа и c микроальбуминурией могут отмечать повышение частоты случаев гиперкалиемии. Поэтому лечение таких пациентов нужно проводить с осторожностью. Нарушение функций печени. У пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени не отмечали случаев повышения уровня калия в сыворотке крови свыше 5,5 ммоль/л. Для лечения таких пациентов необходим контроль уровня электролитов. Применение эплеренона для лечения пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени не исследовалось. Беременность и кормление грудью. Данные относительно применения эплеренона для лечения в период беременности отсутствуют, поэтому его можно применять только в случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода. Неизвестно, выделяется ли эплеренон с грудным молоком после перорального приема. Решение об отмене кормления грудью или об отмене препарата принимается исходя из необходимости его применения для матери. Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Исследования не проводились. Эплеренон не приводит к сонливости или нарушению когнитивных функций, но в этих случаях необходимо принимать во внимание возможность возникновения головокружения при лечении.

Взаимодействие

Инспру не следует применять одновременно с калийсберегающими диуретиками, препаратами, которые содержат калий, ввиду риска развития гиперкалиемии. НПВП. Применение других калийсберегающих препаратов вместе с НПВП приводило к развитию гиперкалиемии у пациентов с нарушениями функции почек. Литий. Существуют сообщения о проявлениях токсичности лития при одновременном применении с диуретиками и ингибиторами АПФ. При сочетанном применении Инспры и лития необходим регулярный контроль уровня лития в сыворотке крови. При одновременном применении Инспры с препаратами, которые угнетают фермент CYP 3A4, может возникать значительное фармакокинетическое взаимодействие. Такое взаимодействие могут отмечать при сочетанном применении с кетоконазолом, эритромицином, саквинавиром, верапамилом и флуконазолом, что приводит к повышению уровня эплеренона в крови. Какого-либо клинически значимого фармакокинетического взаимодействия с дигоксином или варфарином не выявлено.

Передозировка

случаев не описано. Наиболее вероятные признаки передозировки: артериальная гипотензия или гиперкалиемия. Эплеренон не может быть выведен путем диализа. Эплеренон в значительной мере связывается с углем медицинским активированным. Лечение симптоматическое.

Условия хранения

в сухом, недоступном для детей, защищенном от света месте при температуре 15-25 °С.