ЭРЛОНАТ (Эрлотиниб) / ERLONAT

Фармакологические свойства

Фармакодинамика. Эрлотиниб - мощный ингибитор тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста, который отвечает за процесс внутриклеточного фосфорилирования эпидермального фактора роста, экспрессия которого наблюдается на поверхности как нормальных, так и опухолевых клеток. Ингибирование фосфотирозину рецепторов эпидермального фактора тормозит рост линий опухолевых клеток и / или приводит к их гибели. Фармакокинетика. Хорошо всасывается после приема внутрь. Время достижения максимальной концентрации в плазме крови (TCmax) - 4 часа. Биодоступность - 59%, прием пищи повышает биодоступность. Максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) - 1,995 нг / мл. Время для достижения устойчивого состояния концентрации эрлотиниба в плазме крови (TCss) - 7-8 дней. Перед приемом следующей дозы минимальная концентрация в плазме крови (Cmиn) - 1,238 нг / мл. Площадь под кривой концентрация / время (AUC) в междозового интервале при достижении устойчивого состояния концентрации в плазме крови (Css) - 1,3 мкг х ч / мл. Объем распределения - 232 л (с распределением в ткань опухоли). В образцах опухолевой ткани (рак легкого, рак гортани) на 9 день лечения концентрация эрлотиниба - 1,185 нг / м, что составляет 63% от Сmax в плазме при достижении Css. Концентрация основных активных метаболитов в ткани опухоли 160 нг / м, что соответствует 113% Cmax в плазме при достижении Css. Сmax в опухолевых тканях - примерно 73% от концентрации препарата в плазме, TСmax в ткани - 1 год. Связь с белками (альбумин и альфа-1 кислый гликопротеин) - 95%. Метаболизируется в печени при участии фермента CYP3A4 (in vitro и 80-95%), в меньшей степени CYP1A2 и легочной изоформы CYP1A1. Метаболизм происходит тремя путями: О-диметилювання одной из боковых или обеих цепей с последующим окислением до карбоновых кислот; окисления ацетиленовой части молекулы с последующим гидролизом до арилкарбоновой кислоты; ароматическое гидроксилирование фенилацетиленовои части молекулы. Основные метаболиты (менее 10% концентрации эрлотиниба) образуются в результате О-диметилювання одной из боковых цепей и обладают активностью, что сравнивается с эрлотинибом; их фармакокинетика аналогична фармакокинетике эрлотиниба. Клиренс - 4,47 л / час. Период полувыведения (Т1 / 2) - 36,2 часа. Метаболиты и остаточные количества эрлотиниба выводятся преимущественно с калом (более 90%), незначительное количество (менее 9% однократной дозы) - почками. При повышении концентрации общего билирубина и альфа-1 кислого гликопротеина наблюдается снижение клиренса эрлотиниба, повышение - у курильщиков.

Показания

Мисцеворозповсюджений или метастатическим немелкоклеточным раком легкого после неэффективного применения одной или более схем химиотерапии

Применение

Применяют внутрь. Взрослым и детям старше 12 лет - за 1 час до или через 2 ч после приема пищи, 1 раз в сутки. Немелкоклеточным раком легкого: 150 мг ежедневно в составе химиотерапии

Противопоказания

Гиперчувствительность, беременность, период лактации. Возраст до 12 лет

Побочные эфекты

Чаще всего (независимо от причинной связи с Ерлонатом): сыпь (69-75%) и диарея (48-54%), в основном I и II степени тяжести и не требуют вмешательства. Сыпь и диарея III / IV степени тяжести (9% и 6% соответственно у больных немелкоклеточным раком легкого и 5% - у больных раком поджелудочной железы). Средний период времени до возникновения сыпи 8-10 дней, до начала диареи - 12-15 дней. Частота развития побочных действий при монотерапии и в комбинации с гемцитабином: очень часто (более 10%); часто (более 1% и менее 10%); иногда (более 0,001% и менее 1%), редко (более 0,0001 и меньше 0,001%), очень редко (менее 0,0001%), включая отдельные случаи. Со стороны пищеварительной системы: часто - анорексия, диарея, рвота, стоматит, диспепсия, боль в животе, часто - желудочно-кишечные кровотечения, некоторые из которых связаны с одновременным приемом варфарина или НПВС, нарушение функции печени (в ч. аланинаминотрансферазы (AЛ), аспартатаминотрансферазы (ACT), билирубина), в основном преходящие, легкой или умеренной степени тяжести или связанные с метастазами в печень. Со стороны органов чувств: часто - конъюнктивит, сухой кератоконъюнктивит; часто - кератит (1 случай развития язвы роговицы). Со стороны дыхательной системы: очень часто - кашель, одышка, часто - носовое кровотечение; иногда - интерстициальные заболевания легких (интерстициальная пневмония, облитерирующий бронхиолит, фиброз легких, острый респираторный дистресс-синдром, инфильтрация легких, в т.ч. с летальным исходом) . Со стороны нервной системы: часто - головная боль, невропатия, депрессия. Со стороны кожных покровов: очень часто - сыпь, алопеция, сухость кожи, зуд. Прочие: очень часто - лихорадка, повышенная утомляемость, озноб, тяжелые инфекции (пневмония, сепсис), в т.ч. с нейтропенией, фиброзное воспаление подкожной клетчатки, снижение массы тела.

Особые указания

Интерстициальные заболевания легких (ИЗЛ), в т.ч. с летальным исходом, редко диагностировались у больных немелкоклеточным раком легкого, получавших Ерлонат. Общая частота случаев ИЗЛ у больных, включая применение в комбинации с химиотерапией, - 0,6%. Большинство случаев ИЗЛ было связано с приемом сопутствующей или ранее проводимой химио-, лучевой терапии, паренхиматозным заболеванием легких в анамнезе, метастатическим поражением легких или инфекцией. При развитии новых и / или прогрессировании симптомов (одышка, кашель и лихорадка) прием Ерлонату необходимо прекратить до установления причины. В случае развития ИЗЛ необходимо отменить препарат и провести соответствующее лечение. При возникновении тяжелой или умеренной диареи возможно назначение лоперамида. В некоторых случаях может потребоваться снижение дозы эрлотиниба. При тяжелой или устойчивой диарее, тошноте, анорексии или рвоте с дегидратацией Ерлонат временно отменяют и проводят регидратацию. С осторожностью применяют препарат при печеночной недостаточности. Беременность и лактация. Ерлонат нельзя применять от время беременности и кормления грудью. Во время лечения и как минимум в течение 2 недель после его окончания следует применять надежные методы контрацепции

Взаимодействие

Может потребоваться коррекция дозы индукторов или ингибиторов фермента CYP3A4. Ингибиторы CYP3A4 (в т.ч. кетоконазол) снижают метаболизм эрлотиниба и повышают его концентрацию в плазме: применение кетоконазола в дозе 200 мг внутрь 2 раза в сутки в течение 5 дней повышает AUC эрлотиниба на 86% и Сmax на 69%. Необходимо соблюдать осторожность при применении Ерлонату в сочетании с ингибиторами CYP3A4. В случае развития токсичности, необходимо снизить его дозы. Индукторы CYP3A4 (в т.ч. рифампицин) повышают метаболизм эрлотиниба и значительно снижают его концентрацию в плазме: применение рифампицина в дозе 600 мг внутрь 4 раза в сутки в течение 7 дней снижает AUC эрлотиниба на 69% (клиническое значение не установлено). Отмечено повышение Международного нормализованного отношения (МНО) и развитие кровотечений, включая желудочно-кишечные, некоторые из которых были связаны с одновременным приемом варфарина. При одновременном применении варфарина и других производных кумарина необходимо регулярно контролировать протромбиновое время или MHВ.

Передозировка

Симптомы: диарея, кожные высыпания, повышение активности «печеночных» трансаминаз. Лечение: симптоматическая терапия.

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте при температуре до 25 ° С.