ГЕМЗАР (Гемцитабин) / GEMZAR (Gemcitabine)

Фармакологические свойства

Гемзар — противоопухолевый препарат, оказывающий цитотоксическое действие, которое обусловлено ингибированием синтеза ДНК . Препарат метаболизируется в клетке до активных дифосфатных и трифосфатных нуклеозидов. Образовавшиеся дифосфатные нуклеозиды, во-первых, ингибируют действие рибонуклеотидредуктазы. Этот фермент катализирует реакции, в результате которых в клетке образуются дезоксинуклеозидтрифосфаты для синтеза ДНК, что приводит к снижению их концентрации в клетке. Во-вторых, полученные при метаболизме препарата трифосфатные нуклеозиды активно конкурируют за включение в цепь ДНК, а также могут включаться в РНК . После встраивания внутриклеточных метаболитов препарата в цепь ДНК к ее растущим цепям добавляется один дополнительный нуклеотид, что приводит к полному ингибированию дальнейшего синтеза ДНК и запрограммированной гибели клетки. Фармакокинетика После однократной инфузии препарата в дозе 1 г/м 2 в течение 30 мин пик концентрации гемцитабина в плазме достигается через 3-15 мин после окончания инфузии.Связывание препарата с белками плазмы пренебрежимо мало. Распространение его в тканях невелико. Средний объем распределения составляет 11 л/м 2 . Препарат метаболизируется в клетках печени, почек, крови и других тканей организма ферментом цитидиндеаминазой поэтапно, до образования неактивного урацилового метаболита. В процессе внутриклеточного метаболизма образуются активные дифосфатные и трифосфатные нуклеозиды. Внутриклеточная концентрация нуклеозидов возрастает пропорционально концентрации препарата в плазме. При достижении равновесной концентрации гемцитабина в плазме более 5 мкг/мл внутриклеточная концентрация нуклеозидов больше не возрастает. После инфузионного введения в течение 30 мин гемцитабина в дозе 1 г/м 2 концентрация в плазме будет около 5-4 мкг/мл в течение 1.5 ч, что обеспечит достаточную концентрацию нуклеозидов внутри клетки. Внутриклеточные метаболиты в плазме и моче не выявляются. Препарат выводится преимущественно в виде урацилового метаболита (в основном с мочой, менее 1% — с калом); в неизмененном виде с мочой выводится 1% от дозы. Период полураспада составляет около 17 мин. При многократном введении этот показатель несколько удлиняется. У женщин клиренс препарата несколько ниже, чем у мужчин. Исследования кинетики препарата у больных с почечной или печеночной недостаточностью не проводились. Можно ожидать, что при сниженной функции почек в организме может накапливаться неактивный метаболит.

Показания

немелкоклеточный рак легких (IIIа-IV стадии); поздние стадии карциномы поджелудочной железы. Препарат обладает некоторой активностью при поздних стадиях рака молочной железы, яичников, почек, мочевого пузыря и простаты, мелкоклеточном раке легких.

Применение

В/в капельно (в течение 30 мин). Рак мочевого пузыря - 1.25 г/кв.м в 1, 8 и 15 дни каждые 28 дней при монотерапии или 1 г/кв.м в 1, 8 и 15 дни в сочетании с цисплатином, который вводится сразу после введения гемцитабина в дозе 70 мг/кв.м в 1 или во 2 день каждого 28-дневного цикла. Немелкоклеточный рак легких - монотерапия: - 1 г/кв.м 1 раз в неделю в течение 3 нед с последующим недельным перерывом. После чего повторяют аналогичные 4-недельные циклы. Назначение в комбинации с цисплатином - гемцитабин вводится в дозе 1.25 г/кв.м в 1 и 8 дни каждого 21-дневного цикла или в дозе 1 г/кв.м в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла. Рак поджелудочной железы - 1 г/кв.м 1 раз в неделю в течение 7 нед с последующей неделей перерыва. Последующие циклы должны состоять из инъекций, проводимых 1 раз в неделю в течение 3 нед, с последующим недельным перерывом. Возможна следующая схема введения: взрослым - по 1 г/кв.м поверхности тела. Инфузии проводят 1 раз в неделю в течение 3 нед, после чего делают перерыв на 1 нед, и курс повторяют. В процессе лечения перед каждым введением необходимо проведение контроля за количеством тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов. В случае развития гематологической токсичности доза гемцитабина может быть уменьшена либо ее введение отложено в соответствии со следующей схемой: при количестве гранулоцитов больше 1 тыс./мкл и тромбоцитов больше 100 тыс./мкл используют полную рекомендуемую дозу; при количестве гранулоцитов 0.5-1 тыс./мкл или тромбоцитов 50-100 тыс./мкл дозу снижают до 75% от рекомендуемой; если число гранулоцитов менее 500/мкл или тромбоцитов менее 50 тыс./мкл, введение откладывают. Для выявления негематологической токсичности необходимо проводить регулярное обследование больного и контроль за функцией печени и почек. В зависимости от степени токсичности дозу можно снижать в ходе каждого цикла или с началом нового цикла ступенчато. Решение об отсрочке очередного введения препарата должно основываться на клинической оценке врачом динамики токсичности. Не требуется изменения режима дозирования у пациентов старше 65 лет. Правила приготовления инфузионного раствора: растворитель - 0.9% раствор NaCl для инъекций без консервантов. Для растворения 200 мг гемцитабина во флакон добавляют не менее 5 мл растворителя, для растворения 1 г - не менее 25 мл растворителя и встряхивают до полного растворения. Максимальная концентрация гемцитабина должна не превышать 40 мг/мл. Приготовленный раствор, содержащий нужную дозу препарата, перед введением разбавляют достаточным количеством растворителя для проведения 30 мин в/в вливания. До введения следует убедиться в отсутствии в растворе взвешенных частиц.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к препарату.

Побочные эфекты

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, тромбоцитопения, анемия. Со стороны ЖКТ и печени: тошнота, рвота, диарея, иногда — запор. Отмечалось транзиторное повышение активности печеночных трансаминаз, щелочной фосфатазы и увеличение концентрации билирубина в плазме. Со стороны мочевыделительной системы: возможно развитие протеинурии и гематурии, описаны случаи развития почечной недостаточности. Аллергические реакции: сыпь, зуд, редко — шелушение, везикулезная сыпь и экзема. Возможно развитие бронхоспазма. Со стороны ЦНС : легкая или умеренная сонливость, слабость, редко — парестезии. При применении препарата отмечается развитие «гриппоподобного» синдрома, включающего лихорадку, головную боль, боль в спине, озноб, миалгию, слабость и потерю аппетита. Часто при этом бывает кашель, насморк, общее недомогание, усиление потоотделения и расстройства сна. Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипотензия, периферические отеки, одышка, редко — отек легких. Описаны случаи развития инфаркта миокарда, аритмий. Прочие: алопеция, стоматит.

Особые указания

С осторожностью назначают препарат пациентам с нарушением процессов кроветворения. Предшествующее лечение цитотоксическими препаратами увеличивает частоту и тяжесть лейкопении и тромбоцитопении. Падение числа лейкоцитов или тромбоцитов может происходить и после отмены препарата. При применении препарата регулярно проводят контроль картины периферической крови. Гемзар с осторожностью назначают больным с нарушением функции печени и/или почек, при этом проводят периодический контроль за их функциональным состоянием (уровень активности трансаминаз, креатинина сыворотки). Женщинам детородного возраста необходимо применять эффективные меры контрацепции. При необходимости назначения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении кормления. Больным, получающим Гемзар, следует воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенного внимания и быстроты психических и двигательных реакций. Приготовленный раствор следует держать при комнатной температуре (от 15 до 30 град. C) и использовать в течение 24 ч.

Взаимодействие

Сопутствующая лучевая терапия вызывает аддитивное угнетение функции костного мозга (при введении гемцитабина в дозе 1 г/кв.м (до 6 нед лечения) на фоне проводимой лучевой терапии на область грудной клетки у больных с немелкоклеточным раком легких, отмечалась значительная токсичность в виде тяжелого и потенциально угрожавшего жизни эзофагита и пневмонии). Иммунодепрессанты (азатиоприн, хлорамбуцил, ГКС, циклофосфамид, циклоспорин, меркаптопурин) увеличивают риск возникновения инфекций. Снижает выработку антител и усиливает побочные эффекты при одновременном применении инактивированных или живых вирусных вакцин (интервал между применением ЛС должен быть от 3 до 12 мес).

Передозировка

При подозрении на передозировку за больным следует вести постоянное врачебное наблюдение с необходимыми диагностическими процедурами. При необходимости — симптоматическая терапия.

Условия хранения

Препарат (невскрытые флаконы) следует хранить при комнатной температуре (не выше 30°C). Срок годности – 3 года. Приготовленный раствор Гемзара можно хранить при комнатной температуре (не выше 30°C) в течение 24 ч; не замораживать, т.к. может произойти кристаллизация.