ГЕМЦИТАБИН / GEMCITABINE

Фармакологические свойства

Фармакодинамика. Гемцитабин (dFdC) является антиметаболитом пиримидина, метаболизируется на внутриклеточном уровне при участии нуклеозидкиназы с образованием активного нуклеозиддифосфата (dFdCDP) и нуклеозидтрифосфата (dFdCTP). Цитотоксический эффект гемцитабина обусловлен ингибированием синтеза ДНК благодаря двойному механизму действия при участии dFdCDP и dFdCTP. Во-первых, dFdCDP ингибирует рибонуклеотидредуктазу — единственный фермент, катализирующий реакции образования дезоксинуклеозидтрифосфатов (dCTP), необходимых для синтеза ДНК. Результатом такого ингибирования является снижение концентрации дезоксинуклеозидов вообще и dCTP в частности. Во-вторых, dFdCTP конкурирует с dCTP за включение в цепочку ДНК (самопотенцирование). Кроме того, в небольших количествах гемцитабин может встраиваться в цепочку РНК. Таким образом, снижение внутриклеточной концентрации dCTP способствует более активному включению в ДНК dFdCTP. ДНК-полимераза ε не способна элиминировать встроенный гемцитабин и осуществить репарацию цепи ДНК. После гемцитабина в цепь ДНК включается еще 1 нуклеотид, после чего дальнейший синтез ДНК полностью блокируется. После включения в ДНК гемцитабин индуцирует процессы программированной клеточной смерти (апоптоз). Гемцитабин оказывает выраженное цитотоксическое действие относительно разных клеточных культур опухолей мыши и человека. Действие гемцитабина зависит от фазы клеточного цикла, препарат в первую очередь действует на клетки, в которых происходит синтез ДНК (S-фаза) и, при определенных условиях, блокирует переход G1-фазы в S-фазу клеточного цикла. Цитотоксический эффект гемцитабина in vitro зависит от концентрации и продолжительности экспозиции. Фармакокинетика. При введении гемцитабина в дозах 500–2592 мг/м2 поверхности тела путем в/в инфузий продолжительностью 0,4–1,2 ч максимальная концентрация гемцитабина в плазме крови (которая достигалась на протяжении 5 мин после окончания инфузии) составляла 3,2–45,5 мкг/мл. При введении гемцитабина в дозе 1000 мг/м2 поверхности тела путем 30-минутных в/в инфузий концентрация исходного вещества в плазме крови была >5 мкг/мл приблизительно на протяжении 30 мин после окончания инфузии и >0,4 мкг/мл еще в течение 1 ч. Распределение Объем распределения гемцитабина в центральной камере составлял 12,4 л/м2 у женщин и 17,5 л/м2 у мужчин (индивидуальная вариабельность показателей 91,9%). Объем распределения гемцитабина в периферической камере составлял 47,4 л/м2 и не зависел от пола. Связывание гемцитабина с белками плазмы крови было незначительным. Период полувыведения варьировал в диапазоне 42–94 мин в зависимости от возраста и пола пациента. При соблюдении рекомендуемого режима дозирования полное выведение гемцитабина происходит на протяжении 5–11 ч от начала инфузии. При введении 1 раз в неделю гемцитабин не кумулирует в организме. Метаболизм Гемцитабин быстро метаболизируется при участии цитидиндезаминазы в печени, почках, крови и других тканях, вследствие чего образуются гемцитабина моно, ди- и трифосфат (dFdCMP, dFdCDP и dFdCTP), из которых активными считают dFdCDP и dFdCTP. Эти внутриклеточные метаболиты гемцитабина не были выявлены в плазме крови или моче. Основной метаболит гемцитабина — 2´-дезокси-2´,2´-дифторуридин (dFdU) неактивен и выявляется в плазме крови и моче. Выведение Системный клиренс гемцитабина варьирует от 29,2 до 92,2 л/ч/м2 в зависимости от пола и возраста пациента (индивидуальная вариабельность показателей 52,2%). Клиренс препарата у женщин приблизительно на 25% ниже, чем у мужчин. Клиренс гемцитабина снижается с возрастом как у женщин, так и у мужчин, хотя и остается высоким. При введении гемцитабина в рекомендуемой дозе 1000 мг/м2 поверхности тела путем 30-минутных в/в инфузий нет необходимости в снижении дозы для женщин и мужчин с более низким клиренсом. <10% дозы выводится с мочой в виде неизмененного гемцитабина. Почечный клиренс варьирует в пределах 2–7 л/ч/м2. На протяжении 1 нед после введения гемцитабина из организма выводится 92–98% дозы, из них 99% — с мочой, преимущественно в форме dFdU, и 1% — с калом. Кинетика dFdCTP Этот метаболит выявляют в мононуклеарах периферической крови, поэтому приведенные ниже данные характерны для этих клеток. При введении гемцитабина в дозе 35–350 мг/м2 поверхности тела путем 30-минутных в/в инфузий равновесная внутриклеточная концентрация dFdCTP пропорционально повышается с 0,4 до 5 мкг/мл. При концентрации гемцитабина в плазме крови >5 мкг/мл концентрация dFdCTP в мононуклеарных клетках не повышается, что свидетельствует о насыщаемости процесса образования этого метаболита. Заключительный период полувыведения dFdCTP составляет 0,7–12 ч. Кинетика dFdU Максимальная концентрация dFdU в плазме крови достигается через 3–15 мин после окончания 30-минутной инфузии в дозе 1000 мг/м2 поверхности тела и составляет 28–52 мкг/мл. Минимальная концентрация dFdU в плазме крови при введении гемцитабина 1 раз в неделю составляет 0,07–1,12 мкг/мл без признаков кумуляции. Процесс снижения концентрации dFdU в плазме крови имеет трехфазный характер, средний период полувыведения в заключительной фазе составляет 65 ч (диапазон 33–84 ч). 91–98% гемцитабина трансформируется в dFdU. Средний объем распределения dFdU в центральной камере — 18 л/м2 (диапазон 11–22 л/м2). Средний объем распределения dFdU в равновесном состоянии — 150 л/м2 (диапазон 96–228 л/м2). Распределение в тканях экстенсивное. Средний клиренс dFdU — 2,5 л/ч/м2 (диапазон 1–4 л/ч/м2). Выведение с мочой — полностью. Комбинированная терапия гемцитабином и паклитакселом При комбинированном применении гемцитабина и паклитаксела фармакокинетика препаратов не изменяется. Комбинированная терапия гемцитабином и карбоплатином При комбинированном применении гемцитабина и карбоплатина фармакокинетика гемцитабина не изменяется. Нарушение функции почек Легкая или умеренная почечная недостаточность (скорость клубочковой фильтрации — 30-80 мл/мин) существенным образом не влияет на фармакокинетику гемцитабина.

Показания

местно-распространенный или метастазирующий рак мочевого пузыря (в комбинации с цисплатином). Местно-распространенная или метастазирующая аденокарцинома поджелудочной железы. Местно-распространенный или метастазирующий немелкоклеточный рак легкого (как терапия первой линии в комбинации с цисплатином; может применяться как монотерапия у пациентов пожилого возраста или больных с оценкой общего состояния 2 балла по шкале ECOG). Местно-распространенный или метастазирующий эпителиальный рак яичника при рецидиве заболевания после терапии первой линии препаратами платины при продолжительности ремиссии >6 мес (в комбинации с карбоплатином). Неоперабельный местно-рецидивирующий или метастазирующий рак молочной железы при рецидиве заболевания после адъювантной/неоадъювантной химиотерапии, которая включала антрациклины, если они не были противопоказаны (в комбинации с паклитакселом).

Применение

только в/в, взрослым обычно назначают в дозе 1000 мг на 1 м2 поверхности тела в/в капельно в течение 30 мин 1 раз в неделю в течение 3 нед; после недельного перерыва цикл лечения повторяют. У больных, получающих гемцитабин, каждую неделю проводят исследование состава периферической крови; при количестве лейкоцитов больше 1000 в 1 мм3 и тромбоцитов - 100 000 в 1 мм3 необходимости в коррекции дозы нет. При уменьшении количества лейкоцитов до 500-1000 в 1 мм3 и тромбоцитов - до 50 000-100 000 в 1 мм3 дозу снижают до 70% рекомендуемой; если количество лейкоцитов менее 500 в 1 мм3, а тромбоцитов - менее 50 000 в 1 мм3, гемцитабин отменяют. Гемцитабин можно разводить только 0,9% р-ром натрия хлорида для инъекций, не содержащим консервантов, до максимальной концентрации р-ра 40 мг/мл. Следует избегать приготовления р-ра в более высокой концентрации, так как гемцитабин может растворяться неполностью.

Противопоказания

повышенная чувствительность к гемцитабину.

Побочные эфекты

анемия, лейкопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, геморрагии на фоне тромбоцитопении, транзиторное повышение активности трансаминаз, ЩФ и повышение концентрации билирубина в плазме крови, тошнота, рвота, диарея, запор, нефротоксическое действие (протеинурия, гематурия,описаны случаи развития почечной недостаточности), гемолитический уремический синдром, одышка, кожная сыпь, зуд, шелушение кожи, буллезная сыпь, алопеция, стоматит, реакции в месте введения, транзиторный бронхоспазм, анафилактоидные реакции, нейротоксичность (сонливость, астения, парестезии), гриппоподобный синдром (лихорадка, головная боль, боль в спине, озноб, миалгия, астения, анорексия, кашель, ринит, недомогание, повышенная потливость и бессонница), периферические отеки, отек легких, артериальная гипотензия, описаны случаи развития инфаркта миокарда, застойной сердечной недостаточности и аритмий (прямая связь с приемом гемцитабина не установлена).

Особые указания

во время лечения следует обеспечить тщательное клиническое наблюдение, провести соответствующие лабораторные исследования и лечение интоксикации у больных. Следует с осторожностью назначать гемцитабин больным с нарушениями функции печени или почек, функции костного мозга, а также учитывать возможность кумулятивного действия на него при комбинированном или последовательном назначении химиотерапии. Необходимо еженедельно определять количество тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов в периферической крови и при появлении признаков миелотоксического действия приостановить или изменить лечение. Уменьшение количества форменных элементов крови может продолжаться и после отмены терапии. Гемцитабин оказывает эмбриотоксическое действие, поэтому женщинам детородного возраста следует применять эффективные средства контрацепции. Во время лечения гемцитабином необходимо прекратить кормление грудью. Безопасность и эффективность применения гемцитабина у детей не установлены. Гемцитабин способен вызывать сонливость, поэтому больным следует воздерживаться от управления транспортом и работы с потенциально опасными механизмами до исчезновения сомноленции.

Взаимодействие

специфические исследования взаимодействий гемцитабина не проводили. Одновременная лучевая терапия (перерыв между введением гемцитабина и лучевой терапией менее 7 дней) Токсичность такого комбинированного лечения зависит от многих факторов, в частности от дозы гемцитабина и частоты введения, дозы облучения, режима лучевой терапии, вида облучаемой ткани и ее объема. В доклинических и клинических исследованиях было выявлено, что гемцитабин обладает радиосенсибилизирующим действием. В исследовании, где пациенты с немелкоклеточным раком легкого получали гемцитабин в дозе 1000 мг/м2 поверхности тела в течение 6 нед подряд в сочетании с терапевтическим облучением области грудной клетки, была отмечена выраженная токсичность лечения, проявлявшаяся в виде тяжелых мукозитов (особенно эзофагитов) и пневмонитов, потенциально угрожавших жизни, преимущественно у пациентов, которые получали высокую дозу облучения (медиана объема облученной ткани 4795 см3). В дальнейших исследованиях было показано, что комбинированное лечение низкими дозами гемцитабина и лучевой терапии лучше переносится пациентами и характеризуется прогнозируемым профилем токсичности. Оптимальный режим безопасного комбинирования гемцитабина и лучевой терапии еще не определен для всех типов опухолей. Последовательная лучевая терапия (перерыв между введением гемцитабина и лучевой терапией более 7 дней) Анализ имеющихся данных свидетельствует о том, что введение гемцитабина более чем за 7 дней до начала или после завершения лучевой терапии не сопровождается повышением токсичности лечения, за исключением рецидива симптомов радиационного поражения кожи. Лечение гемцитабином можно начинать после исчезновения острых эффектов лучевой терапии, но не ранее чем через 7 дней после ее окончания. Как при одновременном, так и при последовательном применении гемцитабина и лучевой терапии возможно радиационное повреждение облученных тканей (в частности развитие эзофагита, колита и пневмонита). Другие виды взаимодействий Не рекомендуют применять вакцины против желтой лихорадки и другие живые ослабленные вакцины во время лечения гемцитабином ввиду риска развития системного, потенциально угрожающего жизни заболевания, особенно у пациентов с ослабленным иммунитетом. Несовместимость Поскольку исследование совместимости не проводили, Гемцитабин «Эбеве» не следует смешивать с другими препаратами.

Передозировка

специфических антидотов нет. В/в 30-минутная инфузия гемцитабина в разовой дозе до 5,7 г на 1 м2 поверхности тела каждые 2 нед не приводила к развитию выраженного токсического действия. При подозрении на передозировку следует контролировать состав периферической крови и при необходимости назначить соответствующее лечение.

Условия хранения

в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °C. Не охлаждать и не замораживать. Р-ры для инфузий с концентрацией гемцитабина 0,1 мг/мл и 7,5 мг/мл, приготовленные путем разведения препарата 5% р-ром глюкозы или 0,9% р-ром натрия хлорида, физически и химически стабильны на протяжении 28 сут при хранении при температуре 2–8 °C в защищенном от света месте или при комнатной температуре (20–25 °C) в защищенном или не защищенном от света месте. С микробиологической точки зрения препарат следует вводить сразу же после забора из флакона, а р-р для инфузий — сразу же после приготовления. Если препарат или р-р для инфузий не использовали немедленно, за продолжительностью и условиями хранения должен следить медицинский персонал. Как правило, время хранения не должно превышать 24 ч при комнатной температуре (20–25 °C) при условии, что все манипуляции выполняли в контролируемых и аттестованных асептических условиях