ЗАВЕДОС капсулы (Идарубицин) / ZAVEDOS caps (Idarubicin)

Фармакологические свойства

идарубицин - антрациклиновый антибиотик, оказывающий противоопухолевое (антимитотическое и цитотоксическое) действие, применяемый в комбинации с другими цитотоксическими препаратами. Идарубицин, встраиваясь в молекулу ДНК, взаимодействует с топоизомеразой II и оказывает ингибирующее действие на синтез нуклеиновых кислот. Препарат имеет выраженные липофильные свойства, что способствует его быстрому проникновению в клетку. Установлено, что идарубицин является эффективным средством при лейкозе и лимфоме у мышей как при в/в, так и при пероральном введении. Исследование in vitro и in vivo на экспериментальных моделях показали, что его основной метаболит идарубицинол обладает противоопухолевой активностью. Идарубицинол, который вводился в той же дозе, что и исходный препарат, оказывал менее выраженное кардиотоксическое действие, чем идарубицин. После перорального приема больными с неизмененной функцией почек и печени идарубицин быстро абсорбируется. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 2-4 ч после приема внутрь; период полувыведения составляет 10-35 ч. Экстенсивно метаболизируется в активный метаболит идарубицинол, который медленнее выводится из системной циркуляции (период полувыведения - 33-60 ч). Препарат выводится с желчью и мочой, главным образом в форме идарубицинола. Концентрации идарубицина и идарубицинола в ядросодержащих клетках крови и костного мозга в сотни раз выше концентрации в плазме крови. Скорость снижения уровня идарубицина в плазме крови и клетках почти не отличается от конечного периода полувыведения, который приблизительно равен 15 ч. Конечный период полувыведения идарубицинола из клеток составляет около 72 ч.

Показания

В/в введение Для достижения ремиссии у больных с острым нелимфоцитарным лейкозом как при базисной терапии, так и при рецидивах или тяжелых формах течения заболевания; в качестве терапии второй линии при остром лимфолейкозе у взрослых и детей. Пероральное применение Для достижения ремиссии у больных с острым нелимфоцитарным лейкозом как при базисной терапии, так и при рецидивах или тяжелых формах течения заболевания в тех случаях, когда в/в введение не представляется возможным (по медицинским, психологическим или социальным причинам); прогрессирующий рак молочной железы при неэффективности базисной терапии без применения антрациклинов.

Применение

В/в введение Для приготовления р-ра 5 мг препарата растворяют в 5 мл воды для инъекций. Готовый р-р является гипотоническим, поэтому следует строго соблюдать рекомендации по его введению. Полученный р-р вводят только в/в. Р-р вводят медленно (на протяжении 5-10 мин) вместе с 0,9% р-ром натрия хлорида. Предварительно необходимо убедиться, что игла находится в вене. Такая методика позволяет свести к минимуму риск развития тромбоза и возникновения экстравазатов, которые могут вызвать тяжелые формы флегмоны или некроз мягких тканей. При остром нелимфоцитарном лейкозе дозу для взрослых устанавливают из расчета 12 мг на 1 м2 поверхности тела, вводят в/в ежедневно в течение 3 дней в сочетании с цитарабином. Возможна другая схема применения Заведоса при нелимфоцитарном лейкозе: в виде монотерапии или в сочетании с другими препаратами из расчета 8 мг/м2 в/в ежедневно на протяжении 5 дней. При остром лимфолейкозе монотерапию препаратом у взрослых проводят в дозе 12 мг/м2 в/в ежедневно на протяжении 3 дней, у детей - в дозе 10 мг/м2 в/в ежедневно в течение 3 дней. Все приведенные схемы следует использовать с учетом гематологического статуса больного, а также доз других цитостатических препаратов, применяемых при комбинированной терапии. В связи с отсутствием достаточного клинического опыта применения препарата у больных с нарушением функции печени или почек можно рекомендовать снижение дозы Заведоса у пациентов с уровнем билирубина и/или креатинина в крови более 2 мг%. Пероральное применение Капсулу Заведоса следует глотать целой, запивая небольшим количеством воды; капсулу не следует сосать, раскусывать или разжевывать. При пероральном приеме Заведос можно применять в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами. Взрослым при остром нелимфоцитарном лейкозе Заведос назначают в дозе 15-30 мг/м2 1 раз в сутки в течение 3 дней в сочетании с другими химиотерапевтическими средствами. При прогрессирующем раке молочной железы в случае проведения монотерапии Заведос назначают в дозе 45 мг/м2 однократно или на протяжении 3 дней по 15 мг/м2 1 раз в сутки; курс лечения повторяют каждые 3-4 нед с учетом гематологического статуса. Если Заведос назначают в сочетании с другими химиотерапевтическими средствами, его применяют в дозе 35 мг/м2 однократно. При назначении пациентам с нарушением функции печени и почек дозу препарата следует снизить, если уровень билирубина и/или креатинина в сыворотке крови превышает 2 мг%. Не рекомендуется превышать максимальную кумулятивную дозу 400 мг/м2.

Противопоказания

не назначают при гиперчувствительности к идарубицину или другим компонентам препарата, другим антрациклинам и антрацендионам, при тяжелых поражениях печени и почек, тяжелой сердечной недостаточности, после недавно перенесенного инфаркта миокарда (на протяжении последних 6 мес), при выраженных аритмиях, при персистирующей миелосупрессии, а также предшествующая терапия с применением максимальных кумулятивных доз идарубицина и/или других антрациклинов или антрацендионов.

Побочные эфекты

со стороны системы крови: лейкопения, нейтропения, анемия, тромбоцитопения, геморрагии; со стороны сердечно-сосудистой системы: синусовая тахикардия, изменения на ЭКГ, тахиаритмия, AV-блокада, блокада ножек пучка Гиса, асимптоматическое уменьшение фракции выброса левого желудочка, застойная сердечная недостаточность, перикардит, миокардит, флебит, тромбофлебит, тромбоэмболия, приливы; со стороны пищеварительного тракта: анорексия, тошнота/рвота, дегидратация, мукозит/стоматит, эзофагит, боль в области живота, изжога, эрозия/язвы, желудочно-кишечное кровотечение, диарея, колит, тяжелый энтероколит/нейтропенический энтероколит (в том числе с перфорацией), повышение активности печеночных ферментов и уровня билирубина; со стороны кожи и ее придатков: алопеция, сыпь, зуд, гиперпигментация кожи и ногтей, повышенная чувствительность к раздражению кожи, крапивница, периферическая эритема; мочевыделительная система: окрашивание мочи в красный цвет на 1-2-й день после начала применения; прочие: анафилаксия, инфекции, сепсис/септицемия, вторичный лейкоз, лихорадка, шок, гиперурикемия.

Особые указания

Заведос следует применять под непосредственным наблюдением специалистов, которые имеют опыт применения химиотерапии при лейкозах. При необходимости перед началом лечения Заведосом следует устранить острую интоксикацию или провести лечение последствий предыдущего применения цитотоксических препаратов (стоматит, нейтропения, тромбоцитопения и генерализованная инфекция). Кардиотоксический эффект антрациклинов может проявляться ранними (острыми) или поздними (отсроченными) явлениями. Ранние (острые) проявления кардиотоксичности идарубицина проявляются в основном синусовой тахикардией и/или изменениями на ЭКГ, такими как неспецифические изменения сегмента ST и зубца T. Также могут наблюдаться преждевременные сокращения желудочков и желудочковая тахикардия, брадикардия, а также AV-блокада или блокада ножек пучка Гиса. Эти проявления не являются признаками развития поздних проявлений кардиотоксичности, не имеют существенного клинического значения и, как правило, не требуют прекращения лечения идарубицином. Поздние (отсроченные) проявления кардиотоксичности возникают при окончании лечения Заведосом или через 2-3 мес после завершения лечения, однако описано развитие проявлений кардиотоксичности в период до 1 года после завершения лечения. Поздняя кардиомиопатия проявляется уменьшением фракции выброса левого желудочка и/или признаками и симптомами застойной сердечной недостаточности, такими как диспноэ, отек легких, ортостатический отек, кардиомегалия и гепатомегалия, олигурия, асцит, гидроторакс и ритм галопа. Могут также отмечаться подострые проявления, такие как перикардит и/или миокардит. Угрожающие жизни проявления застойной сердечной недостаточности являются наиболее тяжелыми признаками кумулятивной дозозависимой антрациклин-индуцированной кардиомиопатии. Уровни кумулятивной дозы при пероральном или в/в введении идарубицина не установлены, однако идарубицин-индуцированная кардиомиопатия отмечалась у 5% пациентов, которые получали кумулятивные в/в дозы от 150 до 290 мг/м2. У пациентов, для лечения которых препарат применяли перорально в общей кумулятивной дозе свыше 400 мг/м2, проявления кардиомиопатии были редкими. Для снижения риска тяжелого поражения сердца следует определить функциональное состояние сердца перед началом применения Заведоса и контролировать его на протяжении лечения. Этот риск может быть снижен путем регулярного мониторинга фракции выброса левого желудочка во время лечения и немедленным прекращением применения идарубицина при первых признаках ухудшения этого показателя. Оптимальным количественным методом повторных исследований сердечной функции (оценка фракции выброса левого желудочка) является многоканальная радионуклидная ангиография или эхоКГ. Проведение оценки основных функциональных показателей сердца с помощью ЭКГ, многоканальной радионуклидной ангиографии и эхоКГ особенно рекомендуется проводить у пациентов, которые имеют факторы риска развития кардиотоксичности. Повторные определения показателя фракции выброса левого желудочка должны применяться у пациентов, которые получают высокие кумулятивные дозы антрациклинов. Факторы риска относительно развития проявлений кардиотоксичности включают активные или латентные заболевания сердечно-сосудистой системы, предшествующую или сопутствующую лучевую терапию с облучением медиастенальной/перикардиальной области, предшествующую терапию другими антрациклинами или антрацинедионами, предшествующая терапия средствами, оказывающими отрицательное инотропное действие. Мониторинг функциональных показателей сердца должен с особой тщательностью проводиться у больных, которые получают высокие кумулятивные дозы препарата и имеют указанные факторы риска. Однако идарубицин может оказывать кардиотоксическое влияние и при применении в низких кумулятивных дозах у пациентов с или без наличия факторов риска. Токсическое влияние идарубицина и других антрациклинов или антрацинедионов может суммироваться. Заведос вызывает выраженное угнетение костного мозга. Миелосупресия отмечается у всех больных, получающих терапевтическую дозу данного препарата, в связи с чем необходим регулярный контроль гематологического статуса до начала и в процессе лечения, включая определение лейкоцитарной формулы. Наиболее частым проявлением гематологической токсичности и наиболее частым проявлением острой дозозависимой токсичности идарубицина является обратимая лейкопения и/или гранулоцитопения (нейтропения). Проявления лейкопении и нейтропении обычно тяжелые; также может наблюдаться тромбоцитопения и анемия. Нейтропения и тромбоцитопения достигают наибольшей выраженности на 10-14-й день применения препарата. Нормализация количества нейтрофильных гранулоцитов и тромбоцитов происходит на протяжении третьей недели. Клиническими проявлениями тяжелой миелосупресии могут быть лихорадка, инфекции, сепсис/септицемия, септический шок, кровотечения, гипоксия тканей - вплоть до летального исхода. Вторичный лейкоз с или без проявлений прелейкемической фазы может развиваться у пациентов, для лечения которых применяют антрациклины. Вторичный лейкоз развивается чаще, когда Заведос применяют в комбинации с антинеопластическими средствами, влияющими на ДНК, когда пациенты предварительно получали большие дозы цитотоксических средств или когда назначают повышенные дозы антрациклинов. Такой лейкоз может развиться после 1-3-летнего латентного периода. Идарубицин проявлял генотоксическое действие в большинстве проб in vitro и in vivo. В эксперименте при в/в введении идарубицин оказывал токсическое влияние на репродуктивную систему, а также канцерогенное, эмбриотоксическое и тератогенное действие. Идарубицин оказывает эметогенное действие. Мукозиты (чаще всего - стоматит, реже - эзофагит) чаще всего развиваются в начале применения препарата и в тяжелых случаях за несколько дней прогрессируют с образованием язв слизистой оболочки. В большинстве случаев такие осложнения развиваются на 3-й неделе лечения. У больных острым лейкозом, у пациентов с другими заболеваниями в анамнезе, а также у тех больных, которые принимали препараты с повреждающим влиянием на органы пищеварительного тракта при пероральном приеме идарубицина изредка наблюдались случаи серьезных побочных эффектов со стороны ЖКТ (перфорация или кровотечение). У больных с проявлениями активных заболеваний пищеварительного тракта и с высоким риском развития кровотечения и/или перфорации следует взвесить соотношение риска и пользы при пероральном применении идарубицина. Поскольку нарушения функций печени и/или почек может повлиять на распределение идарубицина, необходимо контролировать их традиционными клинико-лабораторными методами (с использованием показателей сывороточного билирубина и сывороточного креатинина) до и во время лечения. Если сывороточный уровень билирубина и/или креатинина превышает 2 мг%, препарат не назначают. При применении других антрациклинов дозу обычно снижают на 50%, если уровни билирубина и креатинина колеблются в пределах 1,2-2 мг%. При выполнении инъекции в вены малого калибра или при повторных инъекциях в одно и то же место может развиться флебосклероз. Соблюдение рекомендаций относительно введения препарата минимизирует риск развития флебита и тромбофлебита в месте инъекции. При применении идарубицина, как и при применении других цитотоксических препаратов могут возникать тромбофлебиты и тромбоэмболии, в том числе - эмболия легочной артерии. Применение идарубицина может привести к развитию гиперуремии вследствие интенсификации катаболизма пурина, который сопровождает быстрый лизис неопластических клеток под действием препарата (синдром лизиса опухоли). Уровень мочевой кислоты, ионов калия, кальция, фосфатов и креатинина в крови может повышаться в начале лечения. Гидратация, обеспечения щелочной реакции мочи и профилактика гиперуремии аллопуринолом могут минимизировать возможные проявления синдрома лизиса опухоли. При лечении Заведосом необходимо наблюдение за больными и систематический контроль лабораторных показателей. Необходимо проводить усиленную поддерживающую терапию у больных старше 55 лет во время апластической фазы. При вторичной гиперурикемии вследствие быстрого лизиса лейкозных клеток необходимо контролировать уровень мочевой кислоты в крови и назначить соответствующую терапию при развитии гиперурикемии. Соответствующие меры по борьбе с любыми системными инфекциями следует принимать до начала лечения. Экстравазация в месте в/в инъекции Заведоса может вызвать тяжелый локальный некроз ткани. Ощущение острой боли или жжения в месте введения препарата свидетельствует о экстравазации. При этом следует немедленно прекратить вливание и продолжить его в другую вену. Исследования результатов применения Заведоса у беременных не проводились. Препарат может быть назначен в период беременности только в том случае, когда потенциальный эффект от его применения значительно превышает риск повреждения плода. Пациентки должны быть предупреждены о потенциальной опасности для плода при применении препарата. Женщинам, которые проходят курс химиотерапии препаратом, следует рекомендовать отказаться на время лечения от кормления грудью. Заведос может вызвать повреждения хромосом сперматозоидов, поэтому мужчины, которые принимают Заведос, должны использовать контрацептивы.

Взаимодействие

Заведос является сильным миелосупрессантом, поэтому можно предположить, что применение схем комбинированной химиотерапии, включающих другие препараты с аналогичным действием, могут привести к развитию аддитивных токсических эффектов, особенно в отношении костного мозга, гематологическим и желудочно-кишечным проявлениям. Применение Заведоса в комбинированной химиотерапии с другими лекарственными средствами, обладающими кардиотоксическим действием и сопутствующее применение других препаратов, оказывающих влияние на сердце (например блокаторов кальциевых каналов), требует мониторинга функции сердца на протяжении курса лечения. Миелосупрессивный эффект препарата может усиливаться при применении лучевой терапии одновременно или за 1-2 нед до начала применения Заведоса. Идарубицин не следует смешивать с другими р-рами. Следует избегать контакта препарата с любым р-ром, имеющим щелочную рН, поскольку это может привести к разрушению препарата. Заведос нельзя смешивать с гепарином из-за возможного образования осадка.

Передозировка

применение идарубицина в очень высоких дозах может вызвать развитие проявлений острой кардиотоксичности в первые 24 ч и тяжелой миелосупрессии в течение 1-2 нед после передозировки. Передозировка антрациклинов может вызывать развитие отсроченной сердечной недостаточности.

Условия хранения

Капсулы при комнатной температуре (не выше 25 °С). Р-р для в/в введения Приготовленный р-р химически стабилен при хранении не более 48 ч при температуре 2-8 °С и 24 ч при комнатной температуре; однако в соответствии с существующими правилами не рекомендуют хранить р-р более 24 ч при температуре 2-8 °С.