ВИФЕНД (вориконазол) / VFEND (voriconazole)

Фармакологические свойства

вориконазол ((2R, 3S)-2-(2,4-дифлюорофенил)-3-(5-флюоро-4-пиримидил)-1-(1H-1, 2,4-триазол-1-ил)-2-бутанол) in vitro обладает широким спектром противогрибковой активности в отношении Candida spp. (включая резистентные к флуконазолу C. cruzei и резистентные штаммы C. glabrata и C. ablicans), а также фунгицидной активности в отношении Aspergillus spp. Кроме того, вориконазол in vitro проявляет фунгицидную активность в отношении патогенных грибков, малочувствительных к существующим противогрибковым средствам, включая Scedosporium или Fusarium. Механизм действия связан с ингибированием зависимого от цитохрома Р450 14?-стерин-деметилирования, основного звена биосинтеза эргостерина у грибов. В экспериментальных исследованиях выявлена корреляция между МПК и эффективностью при экспериментальных микозах, однако в клинике корреляции между МПК и результатами лечения не установлено. Кроме того, не выявлена корреляция и между концентрацией в плазме крови и результатами лечения, что характерно для противогрибковых средств - производных азола. Выявлены патогенные штаммы со сниженной чувствительностью к вориконазолу. Однако повышение МПК не имеет отчетливой корреляции с результатами лечения, а терапия может быть эффективна у пациентов, инфицированных возбудителями, резистентными к другим азолам. Клиническая эффективность вориконазола была доказана для видов Aspergillus, включая A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans; видов Candida, включая C. albicans, C. dubliniensis, C. glabrata, C. inconspicua, C. crusei, C. parapsilosis, C. tropicalis и C. guilliermondii; видов Scedosporium, включая C. apiospermum, C. prolificans и видов Fusarium. Другие грибковые инфекции, при которых эффективен вориконазол (частичная или полная эффективность) включают отдельные случаи, вызванные: видами Alternaria, Blastomyces depmatitidis, Blastoschizomyces capitatus, видами Cladosporium, Coccidioides immitis, Comdiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, видами Penicillium, включая P. Marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis и видами Trichosporon, включая T. beigelli. In vitro выявлена активность в отношении патогенных штаммов видов: Acremonium, Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora; Histoplasma capsulatum, причем большинство штаммов угнеталось концентрациями вориконазола 0,05-2 мкг/мл. Была выявлена активность in vitro в отношении Curvularia и Sporothrix, но клиническая значимость этой активности не выяснена. В исследованиях выявлена корреляция между МПК и эффективностью при экспериментальных микозах, однако в клинике подобной корреляции не установлено. Кроме того, не выявлена корреляция между концентрацией в плазме крови и результатами лечения, что типично для противогрибковых средств группы азолов. Выявлены патогенные штаммы со сниженной чувствительностью к вориконазолу. Однако повышение МПК не всегда коррелирует с результатами лечения, лечение может быть эффективным у пациентов, инфицированных возбудителями, резистентными к другим азолам. Фармакокинетика вориконазола нелинейная в связи с насыщенностью его метаболизма. При повышении дозы наблюдается его кумуляция в организме. При повышении пероральной дозы с 200 мг 2 раза в сутки до 300 мг 2 раза в сутки наблюдается увеличение AUC в 2,5 раза. При применении рекомендуемого в/в или перорального режима дозирования концентрации в плазме крови, близкие к равновесным, достигаются на протяжении первых 24 ч после введения. При использовании других режимов дозирования кумуляция возникает при применении препарата 2 раза в сутки, а равновесная концентрация вориконазола в плазме крови у большинства лиц достигается на 6-й день. Вориконазол быстро и почти полностью абсорбируется при приеме внутрь, а максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1-2 ч после приема. Абсолютная биодоступность вориконазола после перорального приема составляет 96%. При многократном приеме вориконазола вместе с большим количеством жирной пищи максимальная концентрация и AUC уменьшаются на 34% и 24% соответственно. Абсорбция вориконазола не уменьшается в зависимости от рН содержимого желудка. Объем распределения вориконазола в равновесном состоянии составляет 4,6 л/кг, что свидетельствует о широком распределении в тканях. Связывание с белками плазмы крови составляет 58%. Проникает в СМЖ. Вориконазол метаболизируется изоформами цитохрома P450 - CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Отмечается значительная индивидуальная вариабельность фаркмакокинетики вориконазола. Исследованиями in vitro установлено, что CYP2C19 в значительной мере принимает участие в биотрансформации вориконазола. Этот фермент характеризуется генетическим полиморфизмом. У гетерозиготных лиц с экстенсивным метаболизмом отмечаются в 2 раза более высокие концентрации вориконазола, чем у их гомозиготных родственников с экстенсивным метаболизмом. Основным метаболитом вориконазола является N-оксид, который составляет 72% метаболитов, циркулирующих в плазме крови. Этот метаболит обладает минимальной противогрибковой активностью и не влияет на общую эффективность вориконазола. Вориконазол метаболизируется в печени, менее 2% введенной дозы выделяется в неизмененном виде с мочой. Большая часть (более 94%) выводится на протяжении первых 96 ч как при в/в, так и при пероральном пути введения. Терминальный период полувыведения вориконазола дозозависим и составляет около 6 ч при пероральном приеме в дозе 200 мг. В связи с нелинейной фармакокинетикой терминальный период полувыведения не отражает кумуляцию или элиминацию вориконазола. Анализ результатов клинических испытаний свидетельствует о положительной корреляции между концентрацией вориконазола в плазме крови, изменениями показателей функциональных печеночных проб и нарушениями зрения. При многократном пероральном приеме максимальная концентрация и AUC у здоровых молодых женщин были выше на 83% и 113% соответственно, чем у здоровых молодых мужчин (в возрасте 18-45 лет). Никаких достоверных отличий максимальной концентрации и AUC между здоровыми мужчинами и женщинами пожилого возраста (? 65 лет) не выявлено. Коррекции дозы в зависимости от пола не требуется. При многократном пероральном приеме максимальная концентрация и AUC у здоровых мужчин пожилого возраста (старше 65 лет) были соответственно на 61% и 86% выше, чем у здоровых молодых мужчин (в возрасте 18-45 лет). Никаких достоверных отличий максимальной концентрации в плазме крови и AUC между женщинами пожилого (старше 65 лет) и молодого (18-45 лет) возраста не выявлено. В клинических исследованиях коррекции дозы в зависимости от возраста не проводилось. Была выявлена взаимосвязь между концентрацией вориконазола в плазме крови и возрастом, однако характеристики безопасности вориконазола у пациентов молодого и пожилого возраста были идентичными, потому коррекции дозы в зависимости от возраста и пола не требуется. При однократном пероральном приеме в дозе 200 мг у лиц с нормальной функцией почек и у пациентов с умеренной (клиренс креатинина 41-60 мл/мин) и тяжелой (клиренс креатинина <20 мл/мин) почечной недостаточностью фармакокинетика вориконазола достоверно не изменялась в зависимости от степени нарушения функции почек, связывание вориконазола с белками плазмы крови было идентичным у пациентов с различной степенью нарушения функции почек. При однократном пероральном приеме в дозе 200 мг AUC у пациентов с циррозом печени легкой и средней степени тяжести (функциональный класс А и В по классификации Чайлд-Пью) была на 233% больше, чем у лиц с нормальной функцией печени; связывание вориконазола с белками плазмы крови не изменялось в зависимости от степени нарушений функции печени. При многократном пероральном приеме AUС у пациентов с циррозом печени средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью), которые получали вариконазол в поддерживающей дозе 100 мг 2 раза в сутки была аналогична таковой у лиц с нормальной функцией печени, которые получали препарат в дозе 200 мг 2 раза в сутки. Данные о фармакокинетике препарата у пациентов с тяжелым циррозом печени (функциональный класс С по классификации Чайлд-Пью) отсутствуют. Безопасность и эффективность препарата у детей в возрасте до 2 лет не установлена.

Показания

инвазивный аспергиллез; тяжелые формы кандидоза (включая вызванные С. crusei); тяжелые грибковые инфекции, вызванные Scedosporium spp. и Fusarium spp.; другие тяжелые грибковые инфекции у пациентов, которые не переносят другие виды терапии или рефрактерны к ним; профилактика грибковых инфекций у пациентов группы высокого риска с лихорадкой (аллогенная трансплантация костного мозга, рецидив лейкоза).

Применение

перед применением порошок для приготовления инфузионного р-ра растворяют. Рекомендуемая максимальная скорость инфузии - 3 мг/кг в час, продолжительность инфузии - 1-2 ч. Препарат не предназначен для болюсного введения. Детальная информация о рекомендуемых режимах дозирования приведена в таблице: Режим введения В/в Внутрь Пациенты с массой тела 40 кг и более Пациенты с массой тела до 40 кг Начальный (первые 24 ч) 6 мг/кг каждые 12 ч 400 мг каждые 12 ч 200 мг каждые 12 ч Поддерживающий (после первых 24 ч) Для профилактики грибковых инфекций 3 мг/кг каждые 12 ч 200 мг каждые 12 ч 100 мг каждые 12 ч При инвазивном аспергиллезе, тяжелых формах кандидоза, инфекциях, вызванных Scedosporium и Fusarium, а также других тяжелых грибковых инфекциях 4 мг/кг каждые 12 ч 200 мг каждые 12 ч 100 мг каждые 12 ч Культура возбудителей должна быть выделена до начала лечения; необходимо также предварительное проведение лабораторных исследований (серологических, патогистологических). Терапию можно начать и до получения результатов микробиологических и лабораторных исследований, однако в этом случае после их получения лечение должно быть соответствующим образом скорректировано. В случае отсутствия адекватного эффекта поддерживающая доза может быть повышена до 300 мг внутрь 2 раза в сутки. У пациентов с массой тела менее 40 кг доза для приема внутрь может быть повышена до 150 мг 2 раза в сутки. Если у пациентов отмечается плохая переносимость препарата в высоких дозах, последних можно достичь поэтапным повышением дозы от 50 мг до 200 мг 2 раза в сутки (или до 100 мг 2 раза в сутки у пациентов с массой тела менее 40 кг в виде поддерживающей дозы). В случае необходимости одновременного применения фенитоина поддерживающая доза вориконазола для перорального приема должна быть повышена с 200 мг до 400 мг 2 раза в сутки (или со 100 до 200 мг 2 раза в сутки у пациентов с массой тела менее 40 кг). В случае необходимости одновременного применения рифабутина поддерживающая доза вориконазола должна быть повышена с 200 до 350 мг 2 раза в сутки внутрь (или со 100 до 200 мг 2 раза в сутки внутрь у пациентов с массой тела менее 40 кг). Продолжительность лечения определяется результатами клинического осмотра и микологического исследования. Не требуется коррекции дозы у лиц пожилого и старческого возраста. Фармакокинетика вориконазола не изменяется при нарушении функции почек, поэтому коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью не требуется. Вориконазол подвергается гемодиализу с клиренсом 121 мл/мин. При сеансе гемодиализа продолжительностью 4 ч выведения вориконазола в количествах, которые требовали бы коррекции дозы, не происходит. Коррекции дозы у пациентов с заболеваниями печени, которые сопровождаются повышением показателей печеночных проб (АлАТ, AсАT), не требуется, однако рекомендуется мониторинг динамики показателей печеночных проб. У пациентов со слабо и умеренно выраженными проявлениями цирроза печени (функциональный класс А и В по классификации Чайлд-Пью) рекомендуется стандартный начальный режим дозирования препарата, однако поддерживающие дозы следует снизить вдвое. Применение Вифенда у пациентов с тяжелыми формами цирроза печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) не изучалось. Применение Вифенда может быть сопряжено с повышением показателей функциональных печеночных проб и клиническими проявлениями поражения печени, в частности желтухи, и может осуществляться у пациентов с тяжелыми заболеваниями печени только в том случае, когда ожидаемый терапевтический эффект превышает потенциальный риск. У пациентов с нарушениями функции печени следует проводить мониторинг токсичности препарата. Безопасность и эффективность вориконазола у детей в возрасте до 2 лет не установлена, данные для выбора оптимального дозового режима ограничены. Режим дозирования у подростков в возрасте 12-16 лет аналогичен применяемому у взрослых. Для детей в возрасте 2-12 лет можно рекомендовать следующую схему применения препарата: Режим дозирования В/в Внутрь Начальный (первые 24 ч) 6 мг/кг каждые 12 ч 6 мг/кг каждые 12 ч Поддерживающий (после первых 24 ч) 4 мг/кг каждые 12 ч 4 мг/кг каждые 12 ч

Противопоказания

повышенная чувствительность к вориконазолу или другим компонентам препарата.

Побочные эфекты

наиболее частыми побочными эффектами были нарушения зрения, лихорадка, сыпь, тошнота, рвота, диарея, головная боль, периферические отеки и боль в животе. Выраженность побочных эффектов обычно была незначительной или умеренной. Общие Очень часто: лихорадка, периферические отеки. Часто: озноб, астения, боль в груди, гриппоподобный синдром. Редко: аллергические реакции (в том числе анафилаксия, ангионевротический отек). Сердечно-сосудистая система Часто: артериальная гипотензия, тромбофлебит, флебит, воспалительная реакция в месте введения. Редко: предсердная аритмия, брадикардия, тахикардия, желудочковая аритмия, фибрилляция желудочков, удлинение интервала Q-T на ЭКГ, лимфангоит. Очень редко: суправентрикулярная тахикардия, полная AV-блокада, блокада ножек пучка Гисса, синусовая аритмия. Пищеварительная система Очень часто: тошнота, рвота, диарея, боль в животе. Часто: повышение показателей печеночных функциональных проб (включая AсАT АлАТ, ЩФ, ?-глутамиламинотрансферазу, ЛДГ, билирубин), желтуха, хейлит, холестатическая желтуха, гастроэнтерит. Редко: холецистит, холелитиаз, дуоденит, диспепсия, гепатомегалия, гингивит, глоссит, гепатит, печеночная недостаточность, панкреатит, отек языка, печеночная кома. Очень редко: перитонит. Эндокринная система Редко: недостаточность коры надпочечников. Очень редко: гипертиреоидизм, гипотиреоидизм. Кровь и лимфа Часто: тромбоцитопения, анемия (включая макроцитарную, микроцитарную, нормоцитарную, мегалобластную, апластическую), лейкопения, панцитопения. Редко: лимфаденопатия, агранулоцитоз, эозинофилия, диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови, миелосупрессия. Метаболизм и пищеварение Часто: гипокалиемия, гипогликемия Редко: гиперхолестеринемия. Очень редко: гипертиреоидизм, гипотиреоидизм. Опорно-двигательный аппарат Очень редко: артрит Нервная система Часто: головокружение, галлюцинации, бред, депрессия, тревожность, тремор, ажитация, парестезии. Редко: атаксия, отек мозга, гипестезия, нистагм, гипертонус, синкопе. Очень редко: синдром Гийена - Барре, окуловестибулярный криз, экстрапирамидные симптомы, бессонница, энцефалопатия. Дыхательная система Часто: респираторный дистресс-синдром, отек легких, синусит. Кожа и ее придатки Очень часто: сыпь. Часто: зуд, макулопапулезная сыпь, отек лица, фотосенсибилизация, алопеция, эксфолиативный дерматит, пурпура. Редко: шелушение кожи, экзема, псориаз, синдром Стивенса - Джонсона, крапивница. Очень редко: дискоидная красная волчанка, полиморфная эритема, токсический эпидермальный некролиз. Органы чувств Очень часто: нарушения зрения (включая снижение/повышение зрительной чувствительности, изменения цветовосприятия, фотофобия). Редко: блефарит, неврит зрительного нерва, отек диска зрительного нерва, склерит, нарушения вкусовой чувствительности, диплопия, нарушения слуха, шум в ушах. Очень редко: кровоизлияния в сетчатку, помутнение роговицы, атрофия зрительного нерва. Мочеполовая система Часто: ОПН, гематурия. Редко: нефрит, альбуминурия, повышение уровня азота и мочевины в сыворотке крови. Очень редко: тубулярный некроз почки. Нарушения зрения при лечении вориконазолом наблюдаются часто. В клинических испытаниях приблизительно у 30% лиц отмечались снижение/повышение зрительной чувствительности, нечеткость зрения, изменения цветовосприятия или фотофобия. Нарушения зрения были преходящими и полностью обратимыми, большинство из них спонтанно исчезало на протяжении 60 мин. Существуют данные об ослаблении их выраженности при продолжении лечения вориконазолом. Нарушения зрения обычно были слабо выражены, очень редко они служили поводом для отмены препарата и не приводили к необратимым последствиям. Нарушения зрения могут быть связаны с более высокими концентрациями вориконазола в плазме крови и/или повышением дозы. Вероятной точкой приложения является сетчатка. В исследовании влияния вориконазола на функцию сетчатки у здоровых добровольцев вориконазол вызвал снижение амплитуды волн на электроретинограмме (ЭРГ). Изменения ЭРГ не прогрессировали в течение 29 дней лечения и полностью исчезали после отмены вориконазола. У пациентов, которые получали вориконазол в клинических испытаниях, часто отмечались дерматологические реакции, однако у этих пациентов были тяжелые сопутствующие заболевания, по поводу которых они получали значительное количество препаратов дополнительно. В большинстве случаев сыпь была слабо или умеренно выражена. Тяжелые кожные реакции, включая синдром Стивенса - Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и полиморфную эритему, во время лечения Вифендом возникали крайне редко. При возникновении сыпи пациенты должны находиться под постоянным врачебным контролем, а при прогрессировании сыпи Вифенд необходимо отменить. Общая частота клинически значимых изменений активности трансаминаз в сыворотке крови при лечении вориконазолом составляла 13,4%. Изменения функциональных печеночных проб могут быть связаны с более высокими концентрациями препарата в плазме крови и/или повышением дозы. Большинство из этих изменений нормализовались при продолжении лечения и не требовали коррекции дозы или отмены препарата. Прием вориконазола в редких случаях связан с возникновением тяжелых токсических поражений печени у пациентов с наличием сопутствующей тяжелой патологии. Эти случаи включают развитие желтухи, и очень редко - гепатита и печеночной недостаточности, которая может приводить к летальному исходу.

Особые указания

при назначении Вифенда пациентам с гиперчувствительностью к другим азоловым производным следует соблюдать осторожность. Применение некоторых азолов, в том числе Вифенда, может сопровождаться удлинением интервала Q-T на ЭКГ. Отмечались отдельные случаи трепетания/мерцания желудочков на фоне применения Вифенда. В клинических исследованиях отмечены редкие случаи развития тяжелых поражений печени при применении Вифенда (включая клинически выраженный гепатит, холестаз и фульминантные формы печеночной недостаточности, в том числе с летальным исходом). Подобные реакции отмечались преимущественно у пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями (в основном злокачественными заболеваниями крови). Преходящие поражения печени, включая гепатит и желтуху, отмечались у пациентов без сопутствующих факторов риска. Нарушения функции печени обычно нормализовались при прекращении лечения. Пациентам, которые принимают Вифенд, рекомендуется периодически контролировать показатели функциональных печеночных проб, в том числе уровень билирубина в сыворотке крови. В случае возникновения признаков нарушения функции печени Вифенд следует отменить. У тяжело больных пациентов в процессе лечения Вифендом отмечались случаи развитие ОПН. Эти пациенты до момента начала терапии вориконазолом получали сопутствующее лечение нефротоксическими препаратами, что способствовало развитию нарушений функции почек. Для своевременного выявления нарушений функций почек необходимо клиническое наблюдение и мониторинг соответствующих лабораторных показателей (особенно уровня креатинина в сыворотке крови). В процессе лечения Вифендом изредка наблюдались эксфолиативные кожные реакции, в частности синдром Стивенса - Джонсона. При появлении кожной сыпи необходимо контролировать состояние пациента, при прогрессировании сыпи препарат отменяют. Применение Вифенда может вызывать развитие кожной фотосенсибилизации, особенно при продолжительной терапии. Следует рекомендовать пациентам избегать инсоляции в период лечения. Информации о применении Вифенда в период беременности нет. Женщины детородного возраста должны применять эффективные средства контрацепции в период лечения препаратом. Экскреция вориконазола с грудным молоком не исследовалась. Кормление грудью следует прекратить до начала лечения Вифендом. Вориконазол может вызвать преходящие и обратимые нарушения зрения, включая нечеткость зрения, снижение/повышение зрительной чувствительности и/или фотофобию. Пациентам следует избегать потенциально опасных видов деятельности, в частности управления автотранспортом и работы с механизмами в случае появления указанных симптомов.

Взаимодействие

вориконазол метаболизируется изоформами цитохрома P450 - CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Ингибиторы или индукторы этих изоформ соответственно могут повышать или снижать концентрации вориконазола в плазме крови. Одновременное применение Вифенда с субстратами CYP3A4 (терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид или хинидин) противопоказано, поскольку увеличение концентраций этих лекарственных средств в плазме крови может способствовать удлинению интервала Q -T на ЭКГ и в редких случаях приводить к развитию трепетания/мерцания желудочков сердца. Одновременное применение Вифенда с такими мощными индукторами CYP450, как рифампицин, карбамазепин и барбитураты длительного действия (фенобарбитал) противопоказано, поскольку эти препараты могут существенно уменьшать концентрацию вориконазола в плазме крови. Ритонавир (мощный индуктор CYP450, ингибитор и субстрат CYP3A4) в дозе 400 мг каждые 12 ч уменьшал максимальную концентрацию в крови и AUC вориконазола при приеме внутрь на 62% и 82% соответственно. Влияние более низких доз ритонавира на концентрацию вориконазола не изучалось. Продолжительное применение вориконазола не влияло на максимальную концентрацию и AUC ритонавира. Одновременное применение Вифенда и ритонавира противопоказано. Вориконазол может повышать концентрацию алкалоидов спорыньи (эрготамина и дигидроэрготамина) в плазме крови (субстраты CYP3A4) и приводить к развитию эрготизма. Одновременный прием вориконазола и алкалоидов спорыньи противопоказан. Рифампицин (индуктор CYP450) в дозе 600 мг 1 раз в сутки снижает максимальную концентрацию вориконазола в плазме крови и уменьшает AUC на 93% и 96% соответственно. Одновременный прием вориконазола и рифампицина противопоказан. Циметидин (неспецифический ингибитор CYP450, повышает рН желудочного содержимого) в дозе 400 мг 2 раза в сутки повышает максимальную концентрацию в плазме крови и увеличивает AUC вориконазола на 18% и 23% соответственно; коррекции дозы вориконазола при этом не требуется. Ранитидин (повышает рН желудочного содержимого) в дозе 150 мг 2 раза в сутки не оказывает существенного влияния на максимальную концентрацию в плазме крови и AUC вориконазола. Эритромицин (ингибитор CYP3A4) в дозе 1 г 2 раза в сутки и азитромицин (в дозе 500 мг 1 раз в сутки) не оказывают значимого влияния на максимальную концентрацию в плазме крови и AUС вориконазола. Вориконазол ингибирует активность изоформ цитохрома Р450 - CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Следовательно, под влиянием вориконазола возможно повышение концентрации в плазме крови веществ, которые метаболизируются этими ферментами. Одновременный прием вориконазола с терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом и хинидином (субстраты CYP3A4) противопоказан, поскольку повышение плазменных концентраций этих препаратов может вызывать удлинение интервала Q-T и в некоторых случаях - возникновение трепетания/мерцания желудочков. Вориконазол повышает максимальную концентрацию в плазме крови и AUС сиролимуса (субстрат CYP3A4) при однократном приеме в дозе 2 мг на 556% и 1014% соответственно. Одновременный прием вориконазола и сиролимуса противопоказан. У пациентов с пересаженной почкой вориконазол повышает максимальную концентрацию в плазме крови и увеличивает AUС циклоспорина (субстрат CYP3A4) на 13% и 70% соответственно. В начале лечения вориконазолом у пациентов, которые получают циклоспорин, дозу циклоспорина следует снизить вдвое, а его уровень в плазме крови необходимо постоянно контролировать. Повышение уровня циклоспорина может привести к нефротоксическому действию. При прекращении лечения вориконазолом необходимо продолжать мониторинг уровня циклоспорина и повышать его дозу по мере необходимости. Вориконазол повышает максимальную концентрацию в плазме крови и увеличивает AUC такролимуса (субстрат CYP3А4) в дозе 0,1 мг/кг однократно на 117% и 221% соответственно. В начале лечения вориконазолом у пациентов, которые получают такролимус, дозу последнего следует снизить до 1/3 начальной дозы, а его уровень в плазме крови постоянно контролировать. Повышение уровня такролимуса может привести к нефротоксическому действию. При прекращении лечения вориконазолом необходимо продолжать мониторинг уровня такролимуса в плазме крови и повышать его дозу по мере необходимости. Одновременное применение вориконазола в дозе 300 мг 2 раза в сутки и варфарина (субстрат CYP2C9) в дозе 30 мг однократно повышает максимальное протромбиновое время на 93%. При одновременном применении вориконазола и варфарина необходим постоянный мониторинг протромбинового времени. Вориконазол может повышать концентрации в плазме крови других антикоагулянтов кумаринового ряда, в том числе фенопрокумона, аценокумарола (субстраты CYP2C9, CYP3A4) и повышать протромбиновое время. Если пациентам, которые получают антикоагулянты кумаринового ряда, одновременно назначают вориконазол, следует чаще проводить определение протромбинового времени и соответственно корригировать дозы антикоагулянтов. Вориконазол может повышать уровни пероральных гипогликемизирующих средств группы производных сульфонилмочевины, в том числе толбутамида, глипизида, глибурида (субстраты CYP2C9) в плазме крови, вызывая гипогликемию. При их одновременном применении рекомендуется регулярный мониторинг уровня глюкозы в сыворотке крови. Вориконазол ингибирует метаболизм ловастатина in vitro (в микросомах печени человека). Вориконазол может повышать уровни статинов в крови, поскольку они метаболизируются CYP3A4; это может потребовать коррекции дозы статинов при одновременном применении. Повышение концентрации статинов может приводить к развитию рабдомиолиза. Вориконазол ингибирует метаболизм мидазолама in vitro (в микросомах печени человека). Вориконазол может повышать концентрацию бензодиазепинов, метаболизирующихся CYP3A4 (в том числе мидазолама, триазолама, алпразолама) в плазме крови и приводить к усилению их седативного эффекта. Может возникать необходимость в коррекции дозы бензодиазепинов при одновременном применении. Хотя прямых исследований не проводилось, вориконазол может повышать уровни алкалоидов барвинка (субстраты CYP3A4), в том числе винкристина и винбластина, в плазме крови и приводить к нефротоксическому действию. Может возникнуть необходимость в коррекции дозы алкалоидов барвинка при одновременном применении. Вориконазол повышает максимальную концентрацию в плазме крови и AUC преднизолона (субстрат CYP3A4) в дозе 60 мг однократно на 11% и 34% соответственно. Какой-либо коррекции дозы не требуется. Вориконазол не оказывает значимого влияния на максимальную концентрацию и AUС дигоксина в дозе 0,25 мг 1 раз в сутки. Вориконазол не влияет на максимальную концентрацию и AUC микофеноловой кислоты, которая является субстратом УДФ-глюкуронилтрансферазы (в дозе 1 г мотилмикофенолата однократно). Ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы эфавиренз (индуктор CYP450, субстрат и ингибитор CYP3A4) в дозе 400 мг внутрь 1 раз в сутки уменьшал максимальную концентрацию в сыворотке крови и AUC вориконазола на 61% и 77% соответственно. Вориконазол в дозе 400 мг внутрь 2 раза на протяжении первых суток, затем по 200 мг 2 раза в сутки на протяжении 8 дней увеличивал максимальную концентрацию в сыворотке крови и AUC эфавиренза на 38% и 44% соответственно. Одновременное применение вориконазола и эфавиренза противопоказано. При одновременном применении фенитоина (субстрат CYP2C9 и мощный индуктор CYP450) и вориконазола необходим тщательный мониторинг уровней фенитоина в плазме крови, поскольку фенитоин в дозе 300 мг 1 раз в сутки снижает максимальную концентрацию в сыворотке крови и AUC вориконазола на 49% и 69% соответственно. Вориконазол в дозе 400 мг 2 раза в сутки максимальную концентрацию в сыворотке крови и AUC фенитоина (в дозе 300 мг 1 раз в сутки) на 67% и 81% соответственно. Одновременный прием вориконазола и фенитоина должен быть исключен, если только польза их одновременного назначения не превышает потенциальный риск. Фенитоин можно назначать одновременно с вориконазолом, если поддерживающая доза вориконазола повышается с 200 мг до 400 мг внутрь 2 раза в сутки (со 100 мг до 200 мг внутрь 2 раза в сутки для лиц с массой тела менее 40 кг). Одновременное применение рифабутина (мощный индуктор CYP450) и вориконазола должно быть исключено, если только польза от применения такой комбинации не превышает потенциальный риск. Рифабутин в дозе 300 мг 1 раз в сутки снижает максимальную концентрацию в сыворотке крови и AUC вориконазола (в дозе 200 мг 2 раза в сутки) на 69% и 78% соответственно. При одновременном приеме с рифабутином максимальная концентрация в сыворотке крови и AUC вориконазола (в дозе 350 мг 2 раза в сутки) составляют 96% и 68% соответственно от величин при приеме одного вориконазола в дозе 200 мг 2 раза в сутки. При приеме вориконазола в дозе 400 мг 2 раза в сутки максимальную концентрацию в сыворотке крови и AUC составляли 104% и 87% соответственно от величин при приеме одного вориконазола в дозе 200 мг 2 раза в сутки. Вориконазол в дозе 400 мг 2 раза в сутки повышает максимальную концентрацию в сыворотке крови и AUC рифабутина на 195% и 331% соответственно. При необходимости одновременного приема рифабутина и вориконазола поддерживающую дозу вориконазола следует повысить с 200 мг до 350 мг внутрь 2 раза в сутки (со 100 до 200 мг внутрь 2 раза в сутки для лиц с массой тела меньше 40 кг). Необходим тщательный мониторинг гемограммы и клиническое наблюдение для выявления побочных эффектов рифабутина (например увеита). Омепразол (ингибитор CYP2C19, субстрат CYP2C19 и CYP3A4) в дозе 40 мг 1 раз в сутки повышает максимальную концентрацию в сыворотке крови и AUC вориконазола на 15 и 41% соответственно. Какой-либо коррекции дозы вориконазола не требуется. Вориконазол повышает максимальную концентрацию в сыворотке крови и AUC омепразола на 116% и 280% соответственно. В начале лечения вориконазолом у пациентов, которые уже получают омепразол, дозу омепразола рекомендуется снизить вдвое. Метаболизм других ингибиторов протонной помпы, которые являются субстратами CYP2C19, также может ингибироваться вориконазолом. Индинавир (ингибитор и субстрат CYP3A4) в дозе 800 мг 3 раза в сутки не оказывает существенного влияния на максимальную концентрацию в сыворотке крови и AUС вориконазола. Вориконазол не оказывает существенного влияния на максимальную концентрацию в сыворотке крови и AUС индинавира (в дозе 800 мг 3 раза в сутки). Исследование in vitro свидетельствует, что вориконазол может угнетать метаболизм других ингибиторов ВИЧ-протеазы (субстраты и ингибиторы CYP3A4), в том числе саквинавира, ампренавира, нелфинавира. Исследование in vitro также свидетельствует, что метаболизм вориконазола может угнетаться ингибиторами ВИЧ-протеазы. При одновременном применении вориконазола и ингибиторов ВИЧ-протеазы необходимо проводить тщательный мониторинг любых проявлений токсичности и/или недостаточной эффективности. Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (субстраты CYP3A4, ингибиторы или индукторы CYP450). Исследования in vitro свидетельствуют, что делавирдин может угнетать метаболизм вориконазола. Хотя прямых исследований не проводилось, метаболизм вориконазола может индуцироваться невирапином. Вориконазол может ингибировать метаболизм ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. В связи с отсутствием исследований in vivo требуется тщательный мониторинг любых проявлений токсичности и/или недостаточной эффективности при одновременном приеме вориконазола и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы.

Передозировка

случайная пятикратная передозировка вориконазола при в/в введении наблюдалась у детей. При этом отмечен только один побочный эффект - фотофобия продолжительностью 10 мин. Специфический антидот неизвестен, показано проведение симптоматической терапии. Вориконазол удаляется при гемодиализе с клиренсом 121 мл/мин. При передозировке показано проведение гемодиализа.

Условия хранения

в сухом, защищенном от света месте при температуре 15-25 °С. Готовый р-р сохраняют при температуре 28 °С не более 24 ч.