СИМДАКС (левосимендан) / SIMDAX (levosimendan)

Фармакологические свойства

негликозидное кардиотоническое средство. Левосимендан усиливает чувствительность сократительных белков к ионам кальция, связываясь с кардиотропонином С кальцийзависимым способом. Увеличивает силу сокращения миокарда, не нарушая его расслабления в диастолу. Кроме того, левосимендан открывает АТФ-зависимые калиевые каналы в гладких мышцах сосудов, вызывая дилатацию периферических и коронарных артерий, системных вен. Левосимендан является селективным ингибитором фосфодиэстеразы III типа in vitro. У пациентов с сердечной недостаточностью положительный инотропный и вазодилатирующий эффекты левосимендана приводят к повышению сократимости миокарда и уменьшению пред- и постнагрузки на сердце без негативного влияния на диастолическое расслабление миокарда. Левосимендан активирует \"оглушенный\" миокард у пациентов после проведения чрезкожной транслюминальной коронарной ангиопластики (ЧТКА) или тромболизиса. Активный метаболит левосимендана обладает аналогичными гемодинамическими эффектами, однако они сохраняются в течение 7-9 дней после завершения 24-часовой инфузии левосимендана. Инфузия препарата увеличивает коронарный кровоток после хирургических вмешательств на коронарных сосудах, улучшает перфузию миокарда при сердечной недостаточности. Эти эффекты достигаются без повышения потребления кислорода миокардом. Лечение левосименданом значительно снижает уровень циркулирующего эндотелина-I у пациентов с застойной сердечной недостаточностью, не вызывая при этом повышения уровней катехоламинов в плазме крови. Левосимендан вызывает дозозависимое увеличение МОК и ударного объема, снижение давления в легочных капиллярах, среднего АД и ОПСС. Фармакокинетика левосимендана является линейной в диапазоне терапевтических доз 0,05-0,2 мкг/кг/мин. Объем распределения левосимендана составляет приблизительно 0,2 л/кг. Левосимендан на 97-98% связывается с белками плазмы крови, главным образом с альбумином. Степень связывания с белком активного метаболита (OR-1896) составляет 40%. Левосимендан практически полностью метаболизируется в организме, лишь незначительное количество неизмененного препарата выводится с мочой и калом. Левосимендан метаболизизуется главным образом путем конъюгации с образованием циклических или N-ацетилированных цистеинилглициновых и цистеиновых конъюгатов. Около 5% метаболизируется в кишечнике путем восстановления до аминофенилпиридазинона (OR-1855), который после реабсорбции метаболизируется N-ацетилтрансферазой до активного метаболита OR-1896. Уровень ацетилирования генетически предопределен. Концентрация метаболита OR-1896 несколько выше у лиц с высоким уровнем ацетилирования по сравнению с таковой при более низком уровне ацетилирования, однако это не имеет значения для клинического гемодинамического эффекта при назначении в рекомендуемых дозах. Клиренс левосимендана составляет приблизительно 3,0 мл/мин, период полувыведения - приблизительно 1 ч. 54% дозы выводится с мочой, 44% - с калом. Более 95% дозы выводится на протяжении 1 нед. Незначительное количество неизмененного левосимендана (менее 0,05% дозы) выводится с мочой. Циркулирующие метаболиты левосимендана OR-1855 и OR-1896 выводятся медленно. Их максимальная концентрация в плазме крови достигается через 2 дня после прекращения инфузии левосимендана. Период полувыведения метаболитов составляет 75-80 ч. Фармакокинетика левосимендана при почечной недостаточности легкой и умеренной степени тяжести существенно не изменяется. Не определено влияние гемодиализа на фармакокинетику левосимендана. Данные о фармакокинетике активного метаболита при почечной недостаточности ограничены. Элиминация левосимендана у пациентов с печеночной недостаточностью может снижаться.

Показания

непродолжительное лечение острой, а также декомпенсированной хронической сердечной недостаточности тяжелой степени. Симдакс применяют в качестве дополнительного средства при недостаточной эффективности общепринятой терапии (применение диуретиков, ингибиторов АПФ и сердечных гликозидов).

Применение

Симдакс предназначен для применения только в специализированных кардиологических стационарах. Для приготовления р-ра препарата с концентрацией 0,025 мг/мл 5 мл концентрата Симдакса 2,5 мг/мл добавляют к 500 мл 5% р-ра глюкозы. Для приготовления р-ра с концентрацией 0,05 мг/мл 10 мл концентрата Симдакса 2,5 мг/мл добавляют к 500 мл 5% р-ра глюкозы. Полученный р-р вводят в центральные или периферические вены. Дозу и продолжительность применения определяют индивидуально с учетом клинической ситуации. Лечение рекомендуется начинать с введения препарата в ударной дозе 12-24 мкг/кг в течение не менее 10 мин. Затем проводят непрерывную инфузию со скоростью 0,1 мкг/кг/мин. Введение в ударной дозе 24 мкг/кг вызывает более выраженный гемодинамический эффект, однако риск развития побочных эффектов при этом несколько выше. Через 30-60 мин оценивают состояние пациента. Если эффект чрезмерный (артериальная гипотензия, тахикардия), снижают скорость инфузии до 0,05 мкг/кг/мин или прекращают введение препарата. Если начальная доза хорошо переносится и необходимо усилить гемодинамический эффект, скорость введения можно повысить до 0,2 мкг/кг/мин. Рекомендуемая продолжительность введения при острой сердечной недостаточности составляет 24 ч. Применение Симдакса не сопровождается феноменом отмены. Гемодинамические эффекты сохраняются не менее 24 ч и могут отмечаться до 9 сут после прекращения 24-часовой инфузии.

Противопоказания

повышенная чувствительность к левосимендану или другим компонентам препарата, значительные механические препятствия наполнению желудочков сердца или оттоку из них, тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин), печеночная недостаточность средней степени тяжести, выраженная артериальная гипотензия и тахикардия, наличие в анамнезе трепетания-мерцания желудочков, детский возраст, период беременности и кормления грудью.

Побочные эфекты

наиболее частыми побочными эффектами в клинических испытаниях были головная боль и артериальная гипотензия. Возможно развитие экстрасистолии, фибрилляции предсердий, тахикардии, желудочковой тахикардии, сердцебиения, ишемии миокарда. У 83% пациентов побочные эффекты развивались во время введения препарата, и у 17% - после окончания инфузии. Большинство отсроченных побочных эффектов возникали на протяжении 3 дней после введения препарата. Частыми (более чем у 1 из 100, но менее чем у 1 из 10 пациентов) были снижение уровня гемоглобина, гипокалиемия, головокружение, гипотензия, ишемия миокарда, экстрасистолия, фибрилляция предсердий, тахикардия (в том числе желудочковая), тошнота, рвота, головная боль.

Особые указания

благоприятные гемодинамические эффекты сохраняются по меньшей мере 24 ч после прекращения 24-часовой инфузии препарата. Точная продолжительность всех гемодинамических эффектов не определена, однако влияние на АД обычно сохраняется от 3 до 4 сут, а на сердечный ритм - от 7 до 9 сут. Отчасти это обусловлено действием активного метаболита, максимальная концентрация которого в плазме крови достигается через 48 ч после прекращения инфузии. Рекомендуется проводить неинвазивный кардиологический контроль по меньшей мере на протяжении 3 сут после прекращения инфузии или до клинической стабилизации. У пациентов с почечной или печеночной недостаточностью рекомендуется осуществлять мониторинг по меньшей мере в течение 5 сут. С осторожностью назначают Симдакс пациентам с почечной или печеночной недостаточностью. Инфузия Симдакса может привести к снижению концентрации калия в сыворотке крови, поэтому необходимо устранить гипокалиемию перед введением препарата и контролировать уровень калия в сыворотке крови во время лечения. Инфузия Симдакса может сопровождаться снижением уровня гемоглобина и гематокрита, поэтому следует соблюдать осторожность при его применении у пациентов с ИБС и анемией. Симдакс необходимо применять с осторожностью у пациентов с артериальной гипотензией, тахикардией или фибрилляцией предсердий. Следует устранить гиповолемию до начала инфузии левосимендана. При выраженных изменениях показателей АД или сердечного ритма необходимо уменьшить скорость инфузии или прекратить ее. Симдакс необходимо вводить с осторожностью и при проведении мониторинга ЭКГ пациентам с ишемией миокарда, удлинением интервала Q-T.

Взаимодействие

не отмечено каких-либо взаимодействий при одновременном применении дигоксина и Симдакса. Симдакс можно назначать пациентам, которые принимают блокаторы в-адренорецепторов. Одновременный прием изосорбида мононитрата и левосимендана приводил к развитию ортостатической гипотензии у здоровых добровольцев.

Передозировка

проявляется артериальной гипотензией и тахикардией. Гипотензия устраняется введением плазмозамещающих р-ров и вазоконстрикторных средств (например допамина при застойной сердечной недостаточности и эпинефрина после оперативных вмешательств на сердце). При передозировке возможны тахикардия и удлинение интервала Q-T. Проводят продолжительный контроль ЭКГ, определяют содержание электролитов в сыворотке крови и инвазивный гемодинамический мониторинг.

Условия хранения

при температуре 2-8 °С (в холодильнике). Не замораживать. При хранении концентрат может приобретать оранжевый цвет, однако это не означает потери его эффективности, если не истек срок годности препарата и были соблюдены условия хранения. После разведения препарат сохраняет стабильность на протяжении 24 ч при температуре 25 °С.