РОАККУТАН (Изотретиноин) / ROACCUTANE (isotretinoin)

Фармакологические свойства

изотретиноин (13-цис-ретиноевая кислота) - активное вещество Роаккутана - синтетический стереоизомер трансретиноевой кислоты (третиноина). Механизм действия Роаккутана недостаточно изучен, однако установлено, что улучшение клинической картины тяжелых форм акне связано с дозозависимым подавлением активности сальных желез и гистологически подтвержденным уменьшением их размеров. Кроме того, изотретиноин оказывает местное противовоспалительное действие. Гиперкорнификация эпителия выводного протока сальной железы приводит к выпадению корнеоцитов в проток, блокированию его кератином и избытку кожного сала. Это сопровождается формированием комедона и приводит в конечном счете к развитию воспаления. Роаккутан ингибирует пролиферацию и дифференциацию себоцитов. Кожное сало является основным субстратом для роста P. acnes, поэтому уменьшение его образования препятствует бактериальной колонизации протоков сальных желез. Динамику концентрации изотретиноина в крови можно предсказать исходя из линейного типа фармакокинетики. У здоровых добровольцев и у больных с кистозными формами акне максимальная концентрация изотретиноина после приема препарата в дозе 80-100 мг составляла около 250 нг/мл и достигалась через 1-4 ч. Прием изотретиноина с пищей повышает его биодоступность в 2 раза по сравнению с приемом натощак, что, вероятно, происходит в результате улучшения всасывания препарата, обладающего выраженной липофильностью. Кроме того, после приема изотретиноина с пищей отмечали общее уменьшение колебаний системной биодоступности. Изотретиноин прочно связывается с белками плазмы крови (99,9%), в основном с альбуминами, так что в широком диапазоне терапевтической концентрации содержание свободной активной фракции препарата составляет <0,1% его общего количества. Объем распределения изотретиноина у человека неизвестен, поскольку лекарственной формы для в/в введения не существует. Изотретиноин проникает через плацентарный барьер в количестве, которое приводит к врожденным порокам развития. Из-за липофильности изотретиноина существует большая вероятность того, что он проникает в грудное молоко, поэтому препарат не назначают в период кормления грудью. Основным метаболитом изотретиноина в крови является 4-оксо-изотретиноин, который быстро образуется после перорального приема препарата. In vivo изотретиноин по альтернативному метаболическому пути изомеризуется также в третиноин (трансретиноевую кислоту). У человека конъюгация метаболитов изотретиноина с глюкуроновой кислотой достоверно не доказана, однако исследования на животных убедительно свидетельствуют об этом. В ходе клинических и экспериментальных исследований установлена энтерогепатическая циркуляция изотретиноина, которая частично объясняет индивидуальные колебания его концентрации в плазме крови. Изотретиноин выводится почти исключительно путем печеночного метаболизма и с желчью. Как у здоровых добровольцев, так и у больных с кистозными акне после приема изотретиноина внутрь период полувыведения препарата в неизмененном виде варьировал от 7 до 39 ч (в среднем - около 20 ч). Средний период полувыведения 4-оксо-метаболита изотретиноина у больных с кистозными акне несколько превышает (в среднем 25 ч; интервал - 17-50 ч) таковой исходного вещества. Поскольку изотретиноин противопоказан больным с нарушением функции печени или почек, данные о фармакокинетике препарата у больных этой группы отсутствуют.

Показания

тяжелые формы узелково-кистозных акне у взрослых, не поддающиеся другим методам лечения, в частности кистозные и конглобатные акне, особенно на туловище; акне, сопровождающиеся тяжелой депрессией или дисморфофобией; акне со склонностью к рубцеванию; атипичные акне, например по типу пиодермии лица.

Применение

начальная доза - 0,5 мг/кг/сут. Нередко в начале лечения возникает кратковременное обострение заболевания. Эффективность и побочные действия у разных больных отличаются, поэтому через 4 нед терапии следует индивидуально подобрать поддерживающую дозу от 0,1 до 1 мг/кг/сут. Максимальную суточную дозу 1 мг/кг можно назначать только на ограниченное время. Обычно курс лечения длится 16 нед. При оценке результатов терапии необходимо помнить, что нередко улучшение состояния пациента продолжается и после отмены препарата. По этой причине перед назначением повторного курса следует сделать перерыв продолжительностью не менее 8 нед. Дозу для повторного лечения назначают согласно приведенным выше рекомендациям. Роаккутан в форме капсул принимают во время еды: низкие дозы - в 1 прием, высокие - в 1 или несколько приемов в сутки.

Противопоказания

период беременности и кормления грудью, печеночная и почечная недостаточность, гипервитаминоз А, выраженная гиперлипидемия, повышенная чувствительность к препарату.

Побочные эфекты

в большинстве случаев зависят от дозы. Чаще всего возникают симптомы, связанные с гипервитаминозом А, то есть сухость слизистой оболочки, которую, например на губах, можно уменьшить, используя жирную мазь. Сухость слизистой оболочки носа может приводить к носовому кровотечению, а сухость слизистой оболочки глотки и гортани - к охриплости голоса. Сухость глаз может вызывать конъюнктивит и возникновение обратимого помутнения хрусталика. Выраженность явлений конъюнктивита уменьшается при применении мази для глаз. Из-за непереносимости контактных линз в период лечения больному, возможно, придется носить очки. В редких случаях у пациентов могут возникать реакции фотосенсибилизации. Описаны отдельные случаи развития светобоязни, нарушения темновой адаптации (снижение остроты сумеречного зрения) и катаракты, а также васкулита (например гранулематоз Вегенера), уменьшения количества лейкоцитов и эритроцитов (анемия и нейтропения), увеличение или уменьшение количества тромбоцитов, повышение СОЭ, нарушение слухового восприятия определенных звуковых частот и местные, системные инфекции, вызванные грамположительными возбудителями (Staphylococcus aureus). Кроме того, иногда возникают кожная сыпь, зуд, дерматит в области лица, потливость, гнойные гранулемы, паронихия, дистрофия ногтей и усиленное разрастание грануляционной ткани. Есть сообщения о редких случаях истончения волос. Отмечали и обратимое выпадение волос, а также фульминантные формы акне, гирсутизм, гиперпигментацию (на лице), мышечную и суставную боль и реже - воспалительные заболевания кишечника (колит, илеит, кровотечение), гиперурикемию, психические расстройства и нарушения со стороны ЦНС (например отклонения в поведении, депрессия, судорожные припадки). Изменения в костях и гиперостозы (то есть преждевременное окостенение эпифизов) выявляли у детей и взрослых, которые в течение длительного времени получали Роаккутан в высоких дозах обычно по поводу других заболеваний, а не при кистозных акне. У 1 больного после длительного (многолетнего) лечения другим ретиноидом - этретинатом отмечали образование гиперостозов позвонков и кальциноз позвонковых связок с последующей компрессией спинного мозга. Роаккутан не предназначен для продолжительного терапевтического применения, поэтому следует учитывать возможность такого побочного действия при неправильном применении препарата в течение длительного времени. У больных с кистозными акне, получивших один курс Роаккутана, иногда отмечали минимальные явления гиперостоза. Из-за возможного развития этих изменений в костях следует в каждом случае тщательно сопоставлять предполагаемую пользу от лечения с возможным риском. Применение Роаккутана показано при тяжелых формах заболевания. Описаны отдельные случаи возникновения доброкачественной внутричерепной гипертензии и нарушения зрения, иногда - тошноты и головной боли. Отмечали временное и обратимое повышение активности трансаминаз, а также несколько случаев гепатита, связанных с приемом Роаккутана. Во многих случаях изменения не выходили за пределы нормы и в ходе лечения возвращались к исходным показателям. Однако иногда следовало снизить дозу или прекратить лечение Роаккутаном. Отмечали также повышение концентрации ТГ и ХС в сыворотке крови, а также снижение уровня ЛПВП, особенно при приеме препарата в высоких дозах, и у больных с указаниями на нарушения липидного обмена, сахарный диабет, ожирение и алкоголизм в семейном анамнезе. Эти изменения также дозозависимы и восстанавливаются после снижения дозы или отмены препарата. О возможности развития побочных явлений необходимо предупреждать каждого больного. В редких случаях развиваются лимфаденопатия и гематурия/протеинурия. У больных с гипертриглицеридемией (>800 мг%), получающих Роаккутан, существует риск развития панкреатита. Кератит на фоне лечения Роаккутаном возникает редко и связан, возможно, с синдромом сухих глаз. По этой причине состояние больных, особенно с синдромом сухих глаз, требует систематического наблюдения. Описаны редкие случаи бронхоспазма, преимущественно у пациентов с БА в анамнезе.

Особые указания

сочетанное местное лечение с применением других кератолитических и эксфолиативных средств против акне, а также одновременное ультрафиолетовое облучение не показаны. Больным следует избегать воздействия солнечных лучей. При необходимости можно назначать дополнительно мягкие средства местного действия. Роаккутан назначают только врачи, предпочтительно дерматологи, имеющие опыт применения системных ретиноидов и осознающие риск тератогенного эффекта при использовании Роаккутана в период беременности. Рекомендуется осуществлять контроль функции печени до лечения, через 1 мес после его начала, а затем - каждые 3 мес. Следует определять также уровень липидов в сыворотке крови натощак (до лечения, через 1 мес после начала и в конце 3-4-месячного курса). У больных группы повышенного риска (с сахарным диабетом, ожирением, алкоголизмом или нарушениями жирового обмена) при лечении Роаккутаном может потребоваться более частый контроль уровня липидов в сыворотке крови натощак. При наличии сахарного диабета или подозрении на него рекомендуют частое определение уровня глюкозы в крови. Имеются сообщения о повышении уровня глюкозы в крови натощак и о случаях заболевания сахарным диабетом в процессе лечения Роаккутаном, хотя их причинная связь с приемом препарата не установлена. Поскольку отмечали несколько случаев ухудшения сумеречного зрения на фоне терапии Роаккутаном, в том числе сохранявшиеся после отмены терапии, пациентов необходимо предупредить о возможности появления этой проблемы, особенно при работе и управлении транспортом в темное время суток. Нельзя проводить агрессивную дермабразию на фоне лечения Роаккутаном и на протяжении 5-6 мес после лечения, поскольку существует большой риск появления гипертрофических шрамов в атипичных зонах. Для переливания женщинам детородного возраста нельзя использовать кровь пациентов, которые получают или незадолго до этого (1-2 нед) получали Роаккутан. Роаккутан - препарат, который оказывает сильное тератогенное действие, поэтому он противопоказан всем женщинам детородного возраста, если только состояние женщины не соответствует всем нижеуказанным критериям: пациентка с тяжелой формой кистозных акне, уродующих внешность, устойчивых к обычным методам лечения; понимает и будет выполнять предписания врача; в состоянии использовать надежные обязательные методы контрацепции; на протяжении 1 мес до начала лечения Роаккутаном, в период лечения и на протяжении 1 мес после его окончания будет непрерывно использовать эффективные методы контрацепции; проинформирована врачом об опасности наступления беременности в период лечения Роаккутаном и на протяжении 1 мес после его окончания; подтверждает, что понимает суть предупредительных мер; имеет отрицательный результат обследования на беременность, которое было проведено за 2 нед до начала лечения (в период лечения тест на беременность рекомендуется проводить ежемесячно); начинает лечение Роаккутаном только на 2-3-й день нормального менструального цикла; проходя лечение по поводу рецидива заболевания, должна постоянно пользоваться теми же эффективными методами контрацепции на протяжении 1 мес до начала лечения Роаккутаном, в период лечения и на протяжении 1 мес после его завершения. С учетом вышеизложенного использование противозачаточных средств следует рекомендовать даже тем женщинам, которые обычно не применяют методов контрацепции из-за бесплодия. Если, несмотря на все принятые меры, беременность наступает в период приема Роаккутана (в любой дозе и даже непродолжительное время), очень высок риск рождения ребенка с пороками развития (в частности со стороны ЦНС, сердца и крупных кровеносных сосудов). Кроме того, повышается риск самопроизвольных выкидышей. В клинических исследованиях подтверждены тяжелые врожденные пороки развития плода, обусловленные применением Роаккутана, в том числе гидроцефалия, микроцефалия, аномалии наружного уха (микротия, сужение или отсутствие наружного слухового прохода), микрофтальмия, аномалии сердечно-сосудистой системы, пороки развития лица, вилочковой железы, недостаточность паратгормона и пороки развития мозжечка.

Взаимодействие

ввиду возможного увеличения выраженности симптомов гипервитаминоза А следует избегать одновременного применения Роаккутана и витамина А. Поскольку тетрациклины также могут вызвать повышение внутричерепного давления, их применение в сочетании с Роаккутаном противопоказано. Других взаимодействий Роаккутана (например с пероральными контрацептивами) до настоящего времени не отмечали.

Передозировка

несмотря на низкую токсичность Роаккутана, при случайной передозировке могут появиться признаки гипервитаминоза А. Эти симптомы обратимы. Тем не менее в первые несколько часов после развития симптомов передозировки может потребоваться промывание желудка.

Условия хранения

при температуре до 25 °С.