МИКОБУТИН (Рифабутин) / MYCOBUTIN (Rifabutin)

Фармакологические свойства

рифабутин (4-дезоксо-3,4-[2-спиро-(N-изобутил-4-пиперидил)-2,5-дигидро-1Н-имидазо]-рифампицин S) угнетает ДНК-зависимую РНК-полимеразу чувствительных штаммов прокариотов (Escherichia coli и Bacillus subtilis), но не действует на клетки млекопитающих. Препарат подавляет процессы включения тимидина в ДНК рифампицинрезистентных М. tuberculosis, что также свидетельствует об угнетении синтеза ДНК, чем можно объяснить его активность в отношении рифампицинрезистентных микроорганизмов. Рифабутин in vitro проявляет высокую активность в отношении лабораторных штаммов и клинически выделенных культур М. tuberculosis. Исследования in vitro показали, что от одной трети до половины штаммов M. tuberculosis, проявляющих резистентность к рифампицину, чувствительны к рифабутину, что свидетельствует о неполной перекрестной резистентности между этими двумя антибиотиками. Активность рифабутина in vivo в случаях экспериментальной инфекции M. tuberculosis в 10 раз выше активности рифампицина, что соответствует данным, полученным in vitro. Установлено, что рифабутин активен также и в отношении нетуберкулезных (атипичных) бактерий, включая M. avium intracellulare complex как in vitro, так и при экспериментальной инфекции при индуцированном иммунодефиците. Рифабутин быстро абсорбируется из пищеварительного тракта. Максимальная концентрация препарата в плазме крови достигается примерно через 2-4 ч после приема внутрь. Уровень препарата в плазме крови поддерживается выше МПК для M. tuberculosis до 30 ч с момента приема. При однократном приеме 300, 450 и 600 мг препарата фармакокинетика рифабутина носит линейный характер, при этом максимальная концентрация составляет 0,4-0,7 мкг/мл. Рифабутин широко распределяется в различных органах, за исключением мозга. В частности, концентрация рифабутина в легочной ткани, желчном пузыре и стенке кишечника через 24 ч после приема в 5-10 раз превышает концентрацию препарата в плазме крови. Рифабутин обладает выраженной способностью проникать внутрь клеток, о чем свидетельствует отношение внутриклеточной концентрации к внеклеточной, равное 9 для нейтрофильных гранулоцитов и 15 - для моноцитов. Высокая внутриклеточная концентрация играет, вероятно, ключевую роль в обеспечении высокой эффективности рифабутина в отношении внутриклеточных возбудителей, таких, как микобактерии. Рифабутин и его метаболиты выводятся в основном с мочой. Период полувыведения рифабутина у человека составляет приблизительно 35-40 ч.

Показания

лечение инфекций, вызванных микобактериями Mycobacterium avium внутриклеточным комплексом (MAC), у пациентов с иммунодепрессией с количеством СD4-лимфоцитов 200/мкл и менее; симптоматическое лечение диссеминированной инфекции, вызванной М. аvium, у пациентов со СПИДом. Микобутин эффективен как при впервые выявленном туберкулезе легких, так и при хроническом резистентном.

Применение

назначают перорально 1 раз в день независимо от приема пищи. Для профилактики MAC-инфекции у взрослых с иммунодепрессией Микобутин в виде монотерапии назначают в дозе 300 мг 1 раз в сутки. Микобутин в комбинации с другими препаратами при нетуберкулезной микобактериальной инфекции назначают в дозе 450-600 мг 1 раз в сутки в течение 6 мес с момента получения отрицательного результата посева. При лечении МАС-комплекса, когда Микобутин назначается в комбинации с кларитромицином, доза Микобутина может быть снижена до 300 мг 1 раз в сутки после первого месяца лечения. При легочном туберкулезе назначают в дозе 150 мг на протяжении 6-9 мес или на протяжении 6 мес с момента получения отрицательного посева. Доза может быть увеличена до 300-450 мг 1 раз в сутки для пациентов, которые ранее получали противотуберкулезные препараты. Коррекции дозы для лиц пожилого возраста не требуется.

Противопоказания

повышенная чувствительность к рифабутину или другим рифамицинам в анамнезе. В связи с недостаточным клиническим опытом применения Микобутин не назначают в период беременности и кормления грудью, а также детям.

Побочные эфекты

учитывая тот факт, что Микобутин часто назначают в составе комбинированной терапии, иногда бывает невозможно установить причинно-следственную связь возникновения побочных эффектов. Ниже в порядке убывания приведены наиболее часто отмечающиеся побочные эффекты: тошнота, рвота, повышение активности печеночных ферментов, желтуха; лейкопения, тромбоцитопения, анемия; артралгия, миалгия; лихорадка, кожная сыпь, редко - эозинофилия, бронхоспазм, анафилактический шок. Возможно развитие обратимого увеита разной степени тяжести. Риск возникновения указанного побочного эффекта снижается, если Микобутин применяют в качестве монотерапии в дозе 300 мг для профилактики MAC-инфекции, и повышается, если Микобутин используют в комбинации с кларитромицином и в более высоких дозах. Возможная роль флуконазола и аналогичных соединений в повышении риска развития увеита не подтверждена. Увеит не отмечался у пациентов, получавших Микобутин (150-600 мг/сут) для лечения туберкулеза легких в сочетании с другими препаратами. У некоторых ВИЧ-позитивных детей, которые получали Микобутин как компонент медикаментозной профилактики МАС-комплекса, во время офтальмологического обследования наблюдались отложения на роговице. Эти отложения были мелкие, почти прозрачные, асимптоматические и не нарушали зрения.

Особые указания

следует соблюдать осторожность при назначении Микобутина пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью. У пациентов с незначительными нарушениями функции печени и/или незначительными или умеренными нарушениями функции почек не требуется коррекции дозы. Тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) требуют снижения дозы на 50%. Во время лечения рекомендуется периодически контролировать количество лейкоцитов, тромбоцитов в периферической крови и активность печеночных ферментов. Сообщений о влиянии приема Микобутина на способность управлять транспортными средствами и работать с потенциально опасными механизмами нет. Пациентам, принимающим Микобутин, не следует носить контактные линзы (линзы, особенно мягкие, могут окрашиваться). Микобутин может вызывать красновато-оранжевое окрашивание кожи, мочи и других выделений. Микобутин нельзя назначать в период беременности и кормления грудью.

Взаимодействие

Микобутин индуцирует ферменты семейства цитохрома Р450 3А и тем самым может влиять на фармакокинетику лекарственных средств, метаболизируемых этими ферментами. При одновременном назначении с Микобутином может потребоваться повышение дозы таких лекарственных средств. Фармакокинетические исследования показали, что одновременное назначение лекарственных средств, угнетающих активность цитохрома Р450 3А, может вызвать повышение концентрации циркулирующего рифабутина. В таблице приведена информация о взаимодействии рифабутина с некоторыми лекарственными средствами. Хотя рифабутин и рифампицин имеют сходную структуру, их физико-химические свойства (например, ионизация или коэффициент распределения) указывают на существенные отличия в распределении и влиянии на ферменты семейства цитохрома Р450. Энзим-индуцирующие свойства рифабутина менее выражены (в 2-3 раза), чем у рифампицина. Однако клинические проявления взаимодействий этих препаратов выражены незначительно, что обусловлено их сходным эффектом. Препараты Влияние на фармакокинетику Микобутина Влияние Микобутина на фармакокинетику других лекарственных средств Комментарий Противовирусные средства Делавирдин Данные отсутствуют Клиренс при пероральном приеме увеличивается в 5 раз, в результате существенно уменьшается концентрация в плазме крови (с 18±15 до 1,0±0,7 мкмоль) Исследование выполнено у пациентов, инфицированных ВИЧ-1. Микобутин не рекомендуется назначать пациентам, принимающим делавирдина мезилат по 400 мг каждые 8 ч Диданозин Фармакокинетика не изменяется Фармакокинетика не изменяется Индинавир Увеличение значения AUC на 204% Уменьшение значения AUC на 32% Саквинавир Данные отсутствуют Уменьшение значения AUC на 40% Ритонавир 4-кратное увеличение значения AUC, 2,5-кратное увеличение максимальной концентрации в сыворотке крови Данные отсутствуют При одновременном применении ритонавира увеличивается риск развития побочных эффектов, в том числе увеита. Если существует необходимость назначения ингибиторов протеаз одновременно с Микобутином, предпочтение следует отдать не ритонавиру, а другому препарату Зидовудин Фармакокинетика не изменяется Уменьшение максимальной концентрации в сыворотке крови и AUC приблизительно на 32% Взаимодействие не имеет важного клинического значения Протигрибковые средства Флуконазол Увеличение показателя AUC на 82% Концентрация в сыворотке крови не изменяется Итраконазол Данные отсутствуют Уменьшение максимальной концентрации в сыворотке крови и показателя AUC на 70-75% Описан один случай развития увеита Средства для лечения пневмоцистной пневмонии Дапсон Данные отсутствуют Уменьшение AUC приблизительно на 27-40% Исследования проводилось у ВИЧ-инфицированных пациентов Сульфаметоксазол/триметоприм Изменения отсутствуют Уменьшение AUC приблизительно на 15-20% Средства для лечения Mycobacterium avium-внутриклеточного комплекса Азитромицин Данные отсутствуют Данные отсутствуют Исследование еще не завершены, в предыдущих исследованиях взаимодействий не выявлено Кларитромицин Увеличение AUC приблизительно на 77% Уменьшение показателя AUC приблизительно на 50% Исследования проводилось у ВИЧ- инфицированных пациентов. Доза Микобутина должна быть снижена Противотуберкулезные средства Этамбутол Данные отсутствуют Концентрация в плазме крови не изменяется Изониазид Данные отсутствуют Фармакокинетика не изменяется Пиразинамид Данные отсутствуют Данные отсутствуют Результаты исследования еще изучаются Прочие препараты Метадон Данные отсутствуют Данные отсутствуют Пероральные контрацептивы Данные отсутствуют Данные отсутствуют Результаты исследования еще изучаются. Следует рекомендовать пациенткам другие методы контрацепции Такролим Данные отсутствуют Данные отсутствуют Теофиллин Данные отсутствуют Фармакокинетика не изменяется

Передозировка

необходимо промыть желудок и назначить диуретики. Показана симптоматическая терапия. Длительное применение в дозах, превышающих 1000 мг/сут, может приводить к развитию увеита. При развитии увеита показана консультация офтальмолога и временное прекращение терапии микобутином.

Условия хранения

в сухом темном месте при температуре до 25 °С.