КСАРЕЛТО (Ривароксабан) / XARELTO (Rivaroxaban)

Фармакологические свойства

Фармакодинамика. Ривароксабан — высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха, имеющий достаточную биодоступность при пероральном применении.Активация фактора Х с образованием фактора Ха через собственные и внешние пути играет центральную роль в коагуляционном каскаде.Фармакодинамические эффекты. Ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на протромбиновое время и близко коррелирует с концентрациями в плазме крови (r=0,98), если для анализа используется набор Neoplastin. При использовании других реактивов результаты будут отличаться. Показания прибора следует снимать в секундах, поскольку МНО (международное нормализованное отношение) откалибровано и провалидировано только для кумаринов и не может применяться для других антикоагулянтов. У пациентов, которым проводятся обширные ортопедические вмешательства, 5/95-процентилей для протромбина (Neoplastin) через 2–4 ч после приема таблетки (то есть во время достижения максимального эффекта) колеблется от 13 до 25 с.Также ривароксабан дозозависимо увеличивает активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и результат Heptest, однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана. Ривароксабан влияет на активность антифактора Ха, хотя стандарты для калибрования отсутствуют.В период лечения ривароксабаном в проведении мониторинга параметров свертывания крови нет необходимости.Клиническая эффективность и безопасность Профилактика венозных тромбоэмболических явлений у больных, которым проводятся обширные ортопедические вмешательства на нижних конечностях.Клиническая программа разработана с целью демонстрации эффективности ривароксабана, применяемого для профилактики венозной тромбоэмболии (ВТЭ), то есть проксимального и дистального тромбоза глубоких вен (ТГВ) и эмболии легочной артерии (ЭЛА) у больных, которым проводятся обширные ортопедические операции на нижних конечностях. В рамках программы RECORD, включающей контролируемые рандомизированные двойные слепые клинические исследования 3-й фазы, было изучено более 9500 пациентов (7050 пациентов, которым проводили полное протезирование тазобедренного сустава, и 2531 пациент, которому проводили полное протезирование коленного сустава).Проводилось сравнение ривароксабана в дозе 10 мг 1 раз в сутки, который пациенты начинали получать не ранее чем через 6 ч после операции, с эноксапарином 40 мг 1 раз в сутки, лечение которым начинали за 12 ч до операции.Во всех трех исследованиях 3-й фазы (см. таблицу) ривароксабан значительно снижал частоту суммарного показателя обширной ВТЭ (любых венографически выявленных или симптоматических случаев ТГВ, ТЭЛА без летального исхода) и распространенных явлений ВТЭ (проксимального ТГВ, ТЭЛА без летального исхода, связанного с ВТЭ), которые были заданными первичными и крупными вторичными конечными точками эффективности. Более того, во всех трех исследованиях частота симптоматических ВТЭ (ТГВ, ТЭЛА без летального исхода, связанного с ВТЭ) в группе лечения ривароксабаном была ниже, чем в группе лечения эноксапарином.Частота обильных кровотечений, являющаяся основной конечной точкой безопасности, была сравнима среди пациентов, которые получали ривароксабан 10 мг и эноксапарин 40 мг.ТаблицаРезультаты оценки эффективности и безопасности в клинических исследованиях 3-й фазы

Показания

профилактика ВТЭ у пациентов, которым проводятся обширные ортопедические оперативные вмешательства на нижних конечностях.

Применение

с целью профилактики ВТЭ при обширных ортопедических вмешательствах рекомендуется назначать по 1 таблетке 10 мг 1 раз в сутки.Длительность лечения определяется типом ортопедического вмешательства. После вмешательства по поводу замещения тазобедренного сустава лечение следует продолжать в течение 5 нед. После замещения коленного сустава прием препарата следует продолжать в течение 2 нед.Способ и периодичность применения Принимать по 1 таблетке Ксарелто 10 мг 1 раз в сутки независимо от приема пищи. Первую дозу следует принимать через 6–10 ч после операции, при условии эффективного гемостаза.В случае пропуска приема таблетки пациенту следует принять ривароксабан немедленно и на следующий день продолжить лечение по 1 таблетке в сутки, как и до пропуска приема таблетки.

Противопоказания

повышенная чувствительность к ривароксабану или любым компонентам препарата;клинически значимое активное кровотечение (например внутричерепное, желудочно-кишечное);заболевания печени, сопровождающиеся коагулопатией, повышающей клинически релевантный риск кровотечения;период беременности.

Побочные эфекты

безопасность ривароксабана 10 мг оценивали в трех исследованиях 3-й фазы при участии 4571 пациента, которым проводилось обширное ортопедическое вмешательство на нижних конечностях (полное замещение коленного или тазобедренного сустава) и которые получали лечение продолжительностью до 39 дней. Побочные реакции классифицированы по частоте и по органам и системам, их необходимо оценивать с учетом хирургической ситуации.Классификация на основании частоты побочных реакций предусматривала следующие категории:распространенные —

Особые указания

пациенты с почечной недостаточностью Необходимо с осторожностью применять ривароксабан при лечении больных с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК — 30–49 мл/мин), которым проводится сопутствующая терапия препаратами, приводящими к повышению концентрации ривароксабана в плазме крови.У пациентов с выраженной почечной недостаточностью концентрация ривароксабана в плазме крови может быть значимо повышена, что может привести к повышенному риску кровотечения.Поэтому, учитывая ограниченные клинические данные относительно пациентов с почечной недостаточностью (КК <30–15 мл/мин), необходимо применять ривароксабан у таких больных с осторожностью. Клинические данные о применении препарата у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК <15 мл/мин) отсутствуют. Принимая это во внимание, применение ривароксабана у таких пациентов не рекомендуется.Пациенты с тяжелой почечной недостаточностью или повышенным риском кровотечения и пациенты, получающие сопутствующую системную терапию противогрибковыми препаратами азоловой группы или ингибиторами ВИЧ-протеазы, после начала лечения должны находиться под строгим наблюдением с целью своевременного выявления геморрагических осложнений. Такой контроль может включать регулярное физикальное обследование пациента, тщательное наблюдение за отделяемым из дренажа хирургической раны и периодическое определение уровня гемоглобина.Хирургические вмешательства при переломах бедраРивароксабан не изучался в клинических исследованиях у пациентов, которым проводилось хирургическое вмешательство при переломах бедра.Риск кровотечения Антитромботические препараты, включая ривароксабан, следует с осторожностью применять при лечении пациентов с повышенным риском кровотечения, в том числе если имеются:врожденные или приобретенные заболевания, приводящие к кровотечениям;неконтролируемая АГ тяжелой степени;пептическая язва ЖКТ в стадии обострения;недавно перенесенная пептическая язва ЖКТ;сосудистая ретинопатия;недавно перенесенное внутричерепное или внутримозговое кровоизлияние;интраспинальная или интрацеребральная сосудистая патология;недавно перенесенное нейрохирургическое (операция на головном, спинном мозгу) или офтальмологическое вмешательство.Необходимо соблюдать осторожность при назначении ривароксабана пациентам, получающим лекарственные препараты, влияющие на гемостаз, например НПВП, ингибиторы агрегации тромбоцитов или другие антитромботические средства (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).При необъяснимом снижении гемоглобина или АД необходимо исключать кровотечение.Спинномозговая (эпидуральная/спинальная) анестезия При выполнении спинномозговой (эпидуральной/спинальной) пункции у пациентов, получающих антитромботические средства для профилактики тромбоэмболических осложнений существует риск развития эпидуральной или спинномозговой гематомы, что может привести к продолжительному параличу.Риск этих осложнений повышается при использовании постоянных эпидуральных катетеров или сопутствующем применении лекарственных препаратов, влияющих на гемостаз. Травма при выполнении эпидуральной или спинномозговой пункции или повторная пункция также могут повышать риск развития осложнений.Пациенты должны находиться под наблюдением для выявления признаков или симптомов неврологических нарушений (например онемение или слабость ног, дисфункция кишечника или мочевого пузыря). При выявлении неврологической симптоматики необходимо проведение срочной диагностики и соответствующей терапии.Врачу следует сопоставить потенциальную пользу и риск перед проведением спинномозгового вмешательства у пациентов, получающих антикоагулянты или которые готовятся к получению антикоагулянтов с целью профилактики тромбоза.Эпидуральный катетер удаляют не ранее чем через 18 ч после назначения последней дозы ривароксабана.Ривароксабан не следует назначать раньше чем через 6 ч после удаления эпидурального катетера.В случае травматической пункции назначение ривароксабана следует отложить на 24 ч.Женщины репродуктивного возраста Данные о применении ривароксабана при лечении женщин в период беременности отсутствуют.В экспериментах на крысах и кроликах показана выраженная токсичность ривароксабана для материнского организма и изменения плаценты, связанные с фармакологическим действием препарата (например геморрагические осложнение в виде кровоизлияний). Первичный тератогенный эффект препарата не выявлен. Данные, полученные при исследованиях, проведенных на экспериментальных животных, показали, что ривароксабан проникает через плаценту. В связи с этим женщинам в период беременности ривароксабан противопоказан.Женщинам репродуктивного возраста следует использовать эффективные методы контрацепции в период лечения ривароксабаном.Данные о применении ривароксабана у женщин в период кормления грудью отсутствуют. В исследованиях на крысах установлено, что ривароксабан выделяется с грудным молоком. Принимая это во внимание, ривароксабан можно применять только после прекращения кормления грудью.Клинические данные относительно применения препарата у детей отсутствуют.Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Сообщения о влиянии ривароксабана на способность управлять транспортными средствам или работать с другими механизмами отсутствуют.

Взаимодействие

Фармакокинетические взаимодействия Выведение ривароксабана осуществляется в основном с помощью метаболизма в печени, опосредованного системой цитохрома Р450 (CYP 3A4, CYP 2J2) и почечной экскреции неизмененного лекарственного вещества при участии транспортных систем P-gp/BCRP.Ингибирование изоферментов цитохрома Ривароксабан не подавляет изофермент CYP 3A4 и другие важные изоформы цитохрома.Индукция изоферментов цитохрома Ривароксабан не индуцирует изофермент CYP 3A4 и другие важные изоформы цитохрома.Соединения, которые влияют на фармакокинетику ривароксабана Одновременное применение ривароксабана и сильных ингибиторов изофермента CYP 3A4 и P-gp может привести к снижению почечного и печеночного клиренса и таким образом значительно увеличить системное влияние препарата.Сочетанное применение ривароксабана и противогрибкового препарата азолового ряда кетоконазола (400 мг 1 раз в сутки), являющегося сильным ингибитором CYP 3A4 и P-gp, приводило к 2,6-кратному увеличению средней равновесной AUC ривароксабана и 1,7-кратному повышению средней Сmax ривароксабана, что сопровождается значительным усилением фармакодинамических эффектов препарата.Сочетанное назначение ривароксабана и ингибитора ВИЧ-протеазы ритонавира (600 мг 2 раза в сутки), являющегося сильным ингибитором CYP 3A4 и P-gp, приводило к 2,5-кратному увеличению средней равновесной AUC ривароксабана и 1,6-кратному повышению средней Сmax ривароксабана, что сопровождается значительным усилением фармакодинамических эффектов препарата. В связи с этим необходимо с осторожностью применять ривароксабан при лечении пациентов, одновременно получающих системные азоловые противогрибковые препараты или ингибиторы ВИЧ-протеазы.Кларитромицин (500 мг 2 раза в сутки), являющийся мощным ингибитором CYP 3A4 и средней интенсивности ингибитором P-gp, вызывал 1,5-кратное увеличение средних значений AUC и 1,4-кратное повышение Сmax ривароксабана. Это увеличение AUC и повышение Сmax колеблется в пределах нормы и считается клинически нерелевантным.Эритромицин (500 мг 3 раза в сутки), умеренно ингибирующий изофермент CYP 3A4 и P-gp, вызывал 1,3-кратное увеличение средних равновесных значений AUC и Сmax ривароксабана. Это увеличение AUC и повышение Сmax колеблется в пределах нормы и считается клинически нерелевантным.Одновременное назначение ривароксабана и рифампицина, являющегося сильнодействующим индуктором CYP 3A4 и P-gp, приводило к приблизительно 50% уменьшению средней AUC ривароксабана и параллельному снижению его фармакодинамических эффектов. Сочетанное применение ривароксабана с другими сильнодействующими индукторами CYP 3A4 (например фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или средствами на основе зверобоя) также может привести к снижению концентраций ривароксабана в плазме крови. Снижение концентрации ривароксабана в плазме крови считается клинически нерелеватным.Фармакодинамические взаимодействия После комбинированного назначения эноксапарина (однократной дозы 40 мг) и ривароксабана (однократной дозы 10 мг) наблюдался аддитивный эффект относительно активности антифактора Ха, что не сопровождается дополнительными эффектами относительно показателей свертывания крови (протромбиновое время, АЧТВ). Эноксапарин не изменял фармакокинетику ривароксабана (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).Не выявлено фармакокинетического взаимодействия между ривароксабаном и клопидогрелом (ударная доза 300 мг со следующим назначением поддерживающей дозы 75 мг), но в подгруппе пациентов выявлено релевантное увеличение времени кровотечения, которое не коррелировало с агрегацией тромбоцитов и уровнем Р-селектина или GPIIb/IIIa-рецептора.После одновременного назначения ривароксабана и 500 мг напроксена клинически релевантного удлинения времени кровотечения не наблюдалось. Однако у отдельных лиц возможен более выраженный фармакодинамический ответ.Взаимодействие с пищей: ривароксабан в дозе 10 мг можно принимать во время приема пищи или отдельно.Влияние на лабораторные тесты: влияние на показатели свертывания крови (протромбиновое время, АЧТВ, Hep-Test) соответствует ожидаемому с учетом механизма действия ривароксабана.

Передозировка

передозировка ривароксабана может привести к возникновению геморрагических осложнений, обусловленных его фармакодинамическими свойствами.Специфического антидота нет. В случае передозировки для снижения всасывания ривароксабана может использоваться активированный уголь. Применение активированного угля в период до 8 ч после передозировки позволяет снизить всасывание ривароксабана.Учитывая высокое связывания с белками плазмы крови, можно ожидать, что ривароксабан не выводиться из организма путем диализа.При возникновении кровотечения для его устранения могут быть проведены следующие мероприятия: отложить назначение следующей дозы ривароксабана или прекратить лечение в зависимости от ситуации (период полувыведения ривароксабана составляет около 5–13 ч); провести надлежащее симптоматическое лечение (например необходимо рассмотреть механическую компрессию в случае сильного кровотечения, при необходимости обеспечить хирургическое вмешательство, проводить восстановление водно-электролитного баланса и гемодинамическую поддержку, переливание крови или компонентов крови).Если перечисленные выше меры не приводят к устранению кровотечения, может быть назначен один из приведенных ниже прокоагулянтов:концентрат активированного протромбинового комплекса;концентрат протромбинового комплекса;рекомбинантный фактор VIIa (rf VIIa).Однако до настоящего времени опыт применения этих препаратов при передозировке ривароксабана отсутствует.Предполагается, что протамина сульфат и витамин К не будут оказывать влияния на антикоагулянтную активность ривароксабана. Научное обоснование целесообразности или опыт применения системных гемостатических препаратов (например дезмопрессина, апротинина, транексамовой кислоты, аминокапроновой кислоты) для устранения передозировки ривароксабана отсутствуют.

Условия хранения

при температуре не выше 30 °С.