КЛИМОНОРМ (эстрадиола валерат+левоноргестрел) / KLIMONORM (estradiol valerate+levonorgestrel)

Фармакологические свойства

Эстрадиола валериат. Действующее вещество, синтетический 17?-эстрадиола валериат, превращается в организме до 17?-эстрадиола. 17?-эстрадиол является идентичным по своим химическим и биологическим свойствам эндогенному эстрадиолу. Он восполняет недостаток выработки эстрогена у женщин в период менопаузы и минимизирует симптомы, характерные для периода менопаузы. Левоноргестрел Эстрогены содействуют росту эндометрия, монотерапия эстрогенами повышает риск развития гиперплазии и рака эндометрия. Включение в препарат прогестагена левоноргестрела в значительной мере снижает риск развития гиперплазии эндометрия, вызываемую эстрогенами у женщин с неудаленной маткой. Эстрадиола валериат После перорального приема эстрадиола валериат полностью адсорбируется из ЖКТ, максимальный уровень в сыворотке крови эстрадиола достигается через 2-4 ч. После приема пероральной дозы эстрадиола, равной 2 мг, максимальный уровень эстрадиола превышает 100 мг/мл. Средний период полувыведения из плазмы крови составляет около 1 ч. Эстрадиол частично связывается с белками плазмы крови. Перорально введенный эстрадиол во время первого прохождения через печень метаболизируется на 90%, главным образом в эстрон, эстрона сульфат и эстриол, а также до свободных или метилированых катехолэстрогенов. Процесс метаболизма в основном протекает в печени, а также в других тканях. Эстрадиол и его метаболиты (эстрон и эстриол) выводятся с мочой на протяжении 48 ч в виде конъюгатов с серной и глюкуроновой кислотой, а также в небольшом количестве - в неизменном виде. Частично эстрадиол выводится из организма с фекалиями. Левоноргестрел После перорального приема левоноргестрел быстро и полностью адсорбируется из ЖКТ. После перорального приема препарата максимальный уровень в сыворотке крови достигается через 1-2 ч. Период полувыведения составляет 2 ч в фазе распределения и 10-24 ч в фазе элиминации. В плазме крови 93-95% левоноргестрела связывается с альбуминами и более специфично с глобулинами, связывающими половые стероиды (ГСПГ). Эффект первого прохождения не выявлен. Скорость клиренса из плазмы крови составляет 106 мл/ч/кг. Левоноргестрел выводится в виде восстановленных и/или гидроксилированых метаболитов, главным образом конъюгированных с серной и глюкуроновой кислотой. Выведение из организма происходит в равных частях с мочой и фекалиями. Небольшое количество левоноргестрела выделяется в грудное молоко.

Показания

Климонорм применяется для заместительной гормональной терапии (ЗГТ) у женщин с симптомами эстрогенодефицита и климактерическими нарушениями (например приливами жара, приступами повышенного потоотделения, нарушениями сна, депрессивными изменениями настроения, нервозностью и т.д.) вследствие естественной или хирургической (полное или частичное удаление яичников) менопаузы.

Применение

Климонорм принимают по 1 драже в сутки (желательно вечером) на протяжении 21-го дня. Прием начинают с драже, обозначенного цифрой 1 на блистере и продолжают затем по направлению стрелки. После приема 9 желтых драже принимают 12 драже коричневого цвета. После того как на протяжении 3 нед будут приняты все драже, наступает семидневный перерыв без приема препарата. В этот период нужно ожидать появления очередного менструальноподобного кровотечения. После семидневного перерыва начинают прием драже из следующей упаковки независимо от того, закончилось или еще длится кровотечение. Если препараты для ЗГТ не применялись в предыдущий период: в случае, если у пациентки все еще наступают менструальные кровотечения (предменопаузальный период), первое драже Климонорма принимают на 5-й день менструального цикла. В менопаузальный период или при длинных промежутках времени между спонтанными менструальными кровотечениями прием препарата можно начинать в любое время. Перед началом терапии нужно исключить беременность. Применение препарата Климонорм, если ранее пациентка применяла другой препарата для ЗГТ При переходе на Климонорм после предыдущего применения комбинированного препарата для беспрерывной ЗГТ пациентка может начинать прием драже Климонорм после завершения цикла предыдущей терапии. Если пациентка переходит на Климонорм после циклического комбинированного препарата для ЗГТ, прием драже Климонорм следует начинать после окончания перерыва, свободного от приема таблеток. Драже принимают не разжевывая. Для избежания нарушений со стороны ЖКТ рекомендуется принимать драже вечером после еды. Продолжительность курса лечения определяется врачом индивидуально. Желательно принимать драже в одно и то же время ежедневно. При пропуске в приеме очередного драже его нужно принять на протяжении следующих 12 ч. Если опоздание в приеме драже составляет больше 12 ч, пропущенное драже следует оставить в упаковке. При пропусках в приеме драже возрастает вероятность наступления внезапных кровотечений или кровянистых выделений.

Противопоказания

препарат Климонорм нельзя применять ни при одном из приведенных ниже состояний. Если любое из этих состояний возникает во время терапии, прием препарата следует немедленно прекратить; - диагностированный или предполагаемый рак молочной железы, либо сведения об этом заболевании в анамнезе; - диагностированные или предполагаемые эстрогенозависимые опухоли (например рак эндометрия); - вагинальное кровотечение невыясненной этиологии; - неизлеченная гиперплазия эндометрия; - венозная тромбоэмболия невыясненной этиологии в анамнезе или имеющаяся венозная тромбоэмболия (тромбоз глубоких вен, легочная эмболия); - артериальная тромбоэмболия в острой стадии или недавно перенесенная артериальная тромбоэмболия (например стенокардия, инфаркт миокарда); - тяжелые заболевания печени в данное время или в анамнезе, до нормализации лабораторных показателей функционального состояния печени; - известная гиперчувствительность к действующим веществам или любому из вспомогательных компонентов препарата; - порфирия; - наследственная непереносимость фруктозы, непереносимость галактозы, недостаточность лактозы, мальадсорбция глюкозы-галактазы или недостаточность сахарозы-изомальтазы.

Побочные эфекты

в клинических исследованиях зарегистрированы побочные эффекты, связанные с приемом препарата, и которые в некоторых случаях, вероятно, были проявлениями климакса. Частота: распространенные (>1/100, <1/10:) Со стороны нервной системы: головная боль. Со стороны сердечно-сосудистой системы: гипертензия. Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: доброкачественная мастопатия. Общие нарушения: приливы жара. Частота: нераспространенные (>1/1000, <1/100) Со стороны нервной системы: мигрень, ослабление памяти, угнетенное настроение, головокружение. Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, варикозное расширение вен. Со стороны желудочно-кишечной системы: тошнота, метеоризм, абдоминальная боль, запор, диспепсия. Кожа: акне, зуд. Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: межменструальные кровотечения, ощущение напряженности или боль в молочных железах, мастит, вагинит, влагалищные выделения, утолщение слоя эндометрия, железисто-кистозная гиперплазия эндометрия. Со строны дыхательной системы: инфекционные заболевания дыхательных путей. Глаза: нарушение зрения. Печень и желчный пузырь: холангит, холецистит, повышение активности печеночных ферментов, билирубинемия. Общие нарушения: реакции гиперчувствительности, слабость. Другие нарушения: повышение уровня сахара в крови, изменение уровня липидов крови, отеки, изменение массы тела, анемия, боль в области таза, узловые образования в щитовидной железе. Нижеприведенные побочные реакции были также зарегистрированы в связи с терапией другими комбинациями эстрогена/прогестагена: - доброкачественные и злокачественные эстрогенозависимые новообразования, например рак эндометрия; - венозная тромбоэмболия, то есть тромбоз глубоких вен или легочная эмболия, чаще отмечают у женщин, применяющих ЗГТ, чем среди женщин, не применяющих ЗГТ; - инфаркт миокарда или инсульт; - заболевание желчного пузыря; - нарушение кожи или подкожной клетчатки: хлоазма, узловатая эритема, экссудативная мультиформная эритема, сосудистая пурпура; - возможное развитие деменции; - возможное развитие опухоли печени.

Особые указания

рекомендуется начинать ЗГТ для лечения симптомов, характерных для постменопаузального периода только в случаях, когда такие симптомы серьезно влияют на качество жизни. В любом случае необходимо ежегодно проводить тщательный анализ соотношения пользы и риска применения препарата и продолжать ЗГТ только в случае, когда польза преобладает над риском. Гиперплазия эндометрия Риск возникновения гиперплазии и рака эндометрия повышается при продолжительной монотерапии эстрогенами. Этот риск повышается вместе с продолжительностью лечения. На основании результатов эпидемиологических исследований, оценка риска для женщин, не применяющих ЗГТ, составляет около 5 случаев рака эндометрия, выявленного в возрасте 50-65 лет на 1000 женщин. В зависимости от продолжительности лечения и дозы эстрогена, отмечают в 2-12 раз рост развития рака эндометрия у женщин при монотерапии эстрогенами по сравнению с женщинами, не применяющими ЗГТ. Включение прогестагена в режим терапии женщин с неудаленной маткой по крайней мере на 12 дней/цикл значительно снижает этот риск. На протяжении первых месяцев лечения могут отмечать прорывные кровотечения или кровянистые выделения. В случае, если эти явления отмечают во время проведения терапии или продолжаются после прекращения лечения, следует провести обследование с целью определения этиологии кровотечений, что включает проведение биопсии эндометрия для исключения злокачественной опухоли эндометрия. Рак молочной железы Результаты рандомизированных плацебо-контролируемых исследований и эпидемиологических исследований указывают на рост риска развития рака молочной железы у женщин, принимающих эстрогены, эстроген-прогестагенные комбинации или тиболон для ЗГТ на протяжении нескольких лет. Для всех видов ЗГТ этот повышенный риск становится очевидным на протяжении нескольких лет терапии и увеличивается с продолжительностью лечения, но возвращается к исходному уровню через несколько (преимущественно 5) лет после его прекращения. В исследованиях относительный риск развития рака молочной железы при применении конъюгированных эквинных эстрогенов (КЭЭ) или эстрадиола (Е2) был выше при циклическом или беспрерывном включении прогестагена в схему лечения, независимо от типа прогестагена. Неизвестно, существует ли отличия в показателях риска при различных путях введения. В проведенных исследованиях применение препарата, содержащего конъюгированный эквинный эстроген и медроксипрогестерона ацетата для беспрерывной комбинированной терапии, связывалось с развитием рака молочной железы, который был более инвазивным и чаще метастазировал в регионарные лимфатические узлы, по сравнению с плацебо. ЗГТ, в частности комбинированная эстроген-прогестагенная терапия, повышает плотность снимков при маммографических исследованиях, что может приводить к неверной оценке результатов радиологического исследовании по поводу рака молочной железы. Венозная тромбоэмболия Применение ЗГТ связывает с ростом относительного риска развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), то есть тромбоза глубоких вен или легочной эмболии. К общепризнанным факторам риска развития ВТЭ принадлежат: личный и семейный анамнез, выраженное ожирение (ИМТ>30 кг/м2) и системная красная волчанка. Вопрос о возможной роли варикозного расширения вен в развитии ВТЭ остается спорным. У пациенток со ВТЭ в анамнезе есть повышенный риск развития ВТЭ. ЗГТ может несколько повышать этот риск. Поэтому назначению ЗГТ должно предшествовать тщательное изучение личного и семейного анамнеза пациента, следует обратить внимание на наличие в анамнезе повторных непроизвольных абортов. Применение ЗГТ у таких пациенток противопоказано до полной оценки факторов риска развития тромбоэмболии и необходимости назначения терапии антикоагулянтами. Женщины, получающие антикоагулянтную терапию, нуждаются в тщательной оценке ожидаемой пользы и потенциального риска применения ЗГТ. Риск возникновения ВТЭ может временно возрастать при продолжительной иммобилизации, после серьезной операции, особенно абдоминальной или операции на нижних конечностях либо тяжелой травмы. В связи с этим следует рассмотреть вопрос о прекращении ЗГТ за 4-6 нед до операции, в случае возможности. Лечение не рекомендуется возобновлять до полного выздоровления. Если ВТЭ развивается после начала ЗГТ терапии, лечение следует немедленно прекратить. ИБС Результаты рандомизированных контролируемых исследований указывают на отрицательное влияние на сердечно-сосудистую систему при применении беспрерывной комбинированной терапии конъюгированными эстрогенами и медроксипрогестерона ацетатом (МПА). На основании клинических исследований был показан возможный рост риска развития заболеваний сердечно-сосудистой системы в течение 1 года применения, который сохранялся и при дальнейшем применении препаратов. Инсульт Другим отрицательным последствием является рост риска ишемического инсульта у здоровых женщин при применении беспрерывной комбинированной терапии конъюгированными эстрогенами и МПА. Рак яичников По результатам проведенных исследований длительная (не менее 5-10 лет) монотерапия эстрогенами у женщин с удаленной маткой связывалась с повышением риска развития рака яичников. Не выявлено, существуют ли различия относительно этого риска при продолжительной комбинированной терапии конъюгированными эстрогенами и МПА по сравнению с монотерапией эстрогенами. Опухоли печени После применения гормональных веществ, компоненты которых содержатся в препарате Климонорм, в единичных случаях отмечали развитие доброкачественных, а еще реже злокачественных опухолей печени. В отдельных случаях рост опухоли осложнялся внутрибрюшным кровотечением, представляющим угрозу жизни. При наличии болей в верхней части живота, увеличении размеров печени или признаках внутрибрюшного кровотечения при проведении дифференционной диагностики следует учитывать вероятность наличия опухоли печени. Прочие состояния Применение эстрогенов может приводить к задержке жидкости. Учитывая это, пациентки с функциональными нарушениями сердечной или почечной деятельности должны находиться под тщательным наблюдением. Необходимо пристально следить за состоянием пациенток с терминальной почечной недостаточностью, поскольку можно ожидать в этих случаях повышения уровня циркулирующих действующих веществ Климонорма. Женщины с гипертриглицеридемией в анамнезе нуждаются в особом наблюдении во время монотерапии эстрогенами или ЗГТ с применением комбинации эстроген/прогестаген, поскольку при монотерапии эстрогенами были зарегистрированы частые случаи значительного роста уровня ТГ в плазме крови. В отдельных случаях это приводило к развитию панкреатита. Данные относительно улучшения когнитивной функции отсутствуют. Некоторые результаты исследования указывают на повышение риска возможного развития деменции у женщин, применяющих непрерывную комбинированную ЗГТ конъюгированными эстрогенами и МПА в возрасте старше 65 лет. Влияние на результаты лабораторных исследований Эстрогены повышают уровень глобулина, связывающий тиреоидные гормоны (ГЗТГ), что приводит к росту циркулирующего общего тиреоидного гормона, который определяется уровнем Т4 или Т3 (с помощью иммунологического исследования). Концентрации свободных Т4 и Т3 остаются без изменений. Могут повышаться уровни других протеинов в сыворотке, например глобулина, связывающего кортикоиды (ГЗК), глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), вследствие чего возрастают концентрации циркулирующих кортикостероидов и половых стероидов соответственно. Концентрации свободных или биологически активных гормонов остаются без изменений. Могут возрастать уровни других протеинов в плазме (субстрата ренина/ангиотензиногена, альфа-1-антитрипсина, церулоплазмина). Состояния, нуждающиеся в тщательном наблюдении При диагностированном, предполагаемом или перенесенном любом из указанных ниже состояний или заболеваний у пациентки и/или его обострении во время беременности или предыдущей гормональной терапии следует проводить тщательное медицинское наблюдение за пациенткой. Следует учесть возможность рецидива или обострения перечисленных ниже состояний при применении препарата Климонорм: лейомиома (фиброма матки) или эндометриоз; риск возникновения тромбоэмболических нарушений или наличие таких нарушений в анамнезе; риск развития эстрогензависимых опухолей, например рак молочной железы у кого-нибудь из родственников первого колена; АГ; заболевания печени (например гепатоаденома); диабет с сосудистыми осложнениями или без них; желчнокаменная болезнь; мигрень или сильная головная боль; системная красная волчанка; гиперплазия эндометрия в анамнезе; эпилепсия; БА; отосклероз. Медицинское обследование/консультация Перед началом или возобновлением ЗГТ нужно подробно изучить семейный анамнез пациентки и провести полное физикальное обследование (включая обследование тазовых органов и молочных желез), принимая во внимание противопоказания и предостережения при применении ЗГТ. Подобные обследования рекомендуется периодически повторять: проводить обследование молочных желез, включая маммографию согласно существующим нормам медицинской практики с учетом индивидуальных особенностей каждой пациентки. Применение в период беременности и кормления грудью Климонорм нельзя назначать во время беременности и лактации. В случае наступления беременности во время приема Клиамонорма следует немедленно прекратить лечение. Клинические данные, базирующиеся на ограниченном количестве случаев применения препарата во время беременности, не указывают на отрицательное воздействие левоноргестрела на плод. По результатам большинства эпидемиологических исследований не выявлено тератогенного или фетотоксического действия комбинаций эстрогена/прогестагена при их случайном приеме во время беременности. Влияние на возможность управлять автотранспортными средствами и работать со сложными механизмами не выявлено.

Взаимодействие

одновременный прием препаратов, стимулирующих ферменты, метаболизирующие активные вещества, в частности ферментов цитохром-Р450-зависимой системы, таких как противосудорожные средства (например фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин) и препаратов для лечения некоторых инфекционных заболеваний (например рифампицин, рифабутин, невирапин, эфавирез), усиливает метаболизм эстрогенов и парагестагенов. Хотя ритонавир и нелфинавир известны как сильные ингибиторы, при одновременном применении со стероидными гормонами они проявляют индуцирующие свойства. Лекарственные средства растительного происхождения, содержащие Hypericum perforatum, могут индуцировать метаболизм эстрогенов и прогестагенов. Усиленный метаболизм эстрогенов и прогестагенов может приводить к снижению клинической эффективности терапии и изменению характера маточного кровотечения. Уровни действующих веществ Климонорма в плазме крови могут повышаться вследствие приема препаратов, ингибирующих ферменты, которые метаболизируют активные вещества (например кетоконазола). Эстрогены могут усиливать действие и побочные эффекты имипрамина. Изменение кишечной флоры вследствие приема антибиотиков, например ампициллина или тетрациклинов, может вызывать снижение уровня действующих веществ и вследствие этого эффективности препарата Климонорм. В связи с этим сообщалось об увеличении количества внециклических кровотечений. При одновременном приеме циклоспорина могут повышаться уровни циклоспорина, креатинина и печеночных трансаминаз вследствие снижения печеночного клиренса циклоспорина. Вследствие влияния эстрогена на толерантность к глюкозе (снижение) и реакцию на инсулин может измениться потребность в пероральных противодиабетических средствах или дозирование инсулина. Эстрогены могут влиять на результаты некоторых лабораторных анализов, такие как параметры функции щитовидной железы или толерантность к глюкозе.

Передозировка

передозировка проявляется тошнотой и рвотой. В случае серьезной передозировки, выявленной в пределах 2-3 ч, рекомендуется вызвать рвоту. Специальных антидотов не существует; лечение передозировки симптоматическое.

Условия хранения

хранить при температуре не выше 25? С.

Форма выпуска

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА: 1 драже желтого цвета содержит 2 мг эстрадиола, 1 драже бирюзового цвета - 2 мг эстрадиола и 0,15 мг левоноргестрела. 21 (9 драже желтого и 12 - бирюзового цветов), 63 ил 126 драже в упаковке.