ИНТЕГРИЛИН (Эптифибатид) / INTEGRILIN

Фармакологические свойства

эптифибатид является ингибитором агрегации тромбоцитов, принадлежит к классу RGD (аргинин-глицин-аспартат)-миметиков. Он обратимо и дозозависимо угнетает агрегацию тромбоцитов, предотвращая взаимодействия фибриногена, фактора фон Вилленбранда и других лигандов с гликопротеиновыми IIb/IIIa рецепторами. При в/в применении эптифибатид угнетает агрегацию тромбоцитов ex vivo, степень которой зависит от дозы и концентрации препарата. Угнетение агрегации тромбоцитов обратимо; через 4 ч после прекращения инфузии функция тромбоцитов восстанавливается более чем на 50% по сравнению с исходным уровнем. Эптифибатид непосредственно не влияет на протромбиновое или активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). Фармакодинамические свойства эптифибатида не имеют различий по половой и возрастной принадлежности. Фармакокинетика эптифибатида линейная и дозозависима при введении препарата в виде болюса в дозе 90-250 мкг/кг, при скорости инфузии 0,5-3 мкг/кг/мин. При введении препарата методом инфузии в дозе 2,0 мкг/кг/мин у пациентов с коронарным атеросклерозом стабильный уровень препарата в плазме крови составлял 1,5-2,2 мкг/мл. Уровень препарата в плазме крови быстрее достигает стабильной концентрации при предыдущем введении болюса в дозе 180 мкг/кг. При введении препарата по рекомендованной схеме (болюс, а затем инфузия) концентрация быстро достигает максимума, затем несколько снижается и достигает стабильного уровня на протяжении 4-6 ч. При коронарной ангиопластике это снижение концентрации можно предотвратить путем введения второго болюса в дозе 180 мкг/кг через 10 мин после первого. Степень связывания эптифибатида с белками плазмы крови человека составляет около 25%. Период полувыведения из плазмы крови составляет около 2,5 ч, клиренс - 55-58 мл/кг/ч, а объем распределения - 1850-260 мл/кг. У здоровых людей часть почечного клиренса препарата от общего клиренса составляет около 50%; большая часть препарата выводится с мочой в неизмененном виде и в виде метаболитов. В плазме крови человека основные метаболиты не найдены.

Показания

острый коронарный синдром (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без зубца Q). При проведении чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики (ЧТКА), включая интракоронарное стентирование с целью предупреждения тромболитической окклюзии пораженной артерии и острых ишемических осложнений.

Применение

Интегрилин р-р для внутривенного струйного (2 мг/мл) и Интегрилин р-р для внутривенного капельного (0,75 мг/мл) введения применяют в соответствии описанными ниже схемами. Острый коронарный синдром Сразу после установления диагноза в/в струйно вводят 180 мкг/кг массы тела, затем переходят на капельное введение препарата по 2 мкг/кг/мин (при уровне клиренса креатинина ?50 мл/мин) или 1 мкг/кг/мин (при уровне клиренса креатинина ?30, но <50 мл/мин), которое продолжают до 72 ч вплоть до начала проведения операции аортокоронарного шунтирования или до выписки больного из стационара (если она происходит раньше). В случае начала проведения больному ЧТКА по неотложным показаниям инфузию Интегрилина продолжают еще на протяжении 18-24 ч после вмешательства (максимальная общая продолжительность терапии - 96 ч). Больным с массой тела более 121 кг вводят не больше 22,6 мг препарата болюсно и не больше 15 мг/ч (при уровне клиренса креатинина ?50 мл/мин) или 7,5 мг/ч (при уровне клиренса креатинина ?30, но <50 мл/мин) в виде инфузии. ЧТКА Непосредственно перед началом манипуляции в/в болюсно вводят 180 мкг/кг массы тела, затем переходят на беспрерывную инфузию препарата по 2 мкг/кг/мин (при уровне клиренса креатинина ?50 мл/мин) или 1 мкг/кг/мин (при уровне клиренса креатинина ?30, но <50 мл/мин). Через 10 мин после первого болюса вводят повторно болюс в дозе 180 мкг/кг. Инфузию продолжают на протяжении 18-24 ч или до выписки больного со стационара (если она происходит раньше). Минимальная продолжительность введения препарата - 12 ч. Больным с массой тела более 121 кг вводят не больше 22,6 мг препарата в виде болюса и не больше 15 мг/ч (при уровне клиренса креатинина ?50 мл/мин) или 7,5 мг/ч (при уровне клиренса креатинина ?30, но <50 мл/мин) в виде инфузии. Дозу Интегрилина можно определить в зависимости от ЕД массы тела больного по данным приведенной ниже таблицы: Масса тела больного (кг) Болюс 180 мкг/кг (из флакона 20 мг/10 мл) Инфузия 2,0 мкг/кг/мин (из флакона 75 мг/100 мл) Инфузия 1,0 мкг/кг/мин (из флакона 75 мг/100 мл) 37-41 3,4 мл 6,0 мл/ч 3,0 мл/ч 42-46 4,0 мл 7,0 мл/ч 3,5 мл/ч 47-53 4,5 мл 8,0 мл/ч 4,0 мл/ч 54-59 5,0 мл 9,0 мл/ч 4,5 мл/ч 60-65 5,6 мл 10,0 мл/ч 5,0 мл/ч 66-71 6,2 мл 11,0 мл/ч 5,5 мл/ч 72-78 6,8 мл 12,0 мл/ч 6,0 мл/ч 79-84 7,3 мл 13,0 мл/ч 6,5 мл/ч 85-90 7,9 мл 14,0 мл/ч 7,0 мл/ч 91-96 8,5 мл 15,0 мл/ч 7,5 мл/ч 97-103 9,0 мл 16,0 мл/ч 8,0 мл/ч 104-109 9,5 мл 17,0 мл/ч 8,5 мл/ч 110-115 10,2 мл 18,0 мл/ч 9,0 мл/ч 116-121 10,7 мл 19,0 мл/ч 9,5 мл/ч Свыше 121 11,3 мл 20,0 мл/ч 10,0 мл/ч Печеночная недостаточность Опыт применения препарата у больных с печеночной недостаточностью очень ограничен. Применять с осторожностью у больных с печеночной недостаточностью, у которых может быть нарушения коагуляции. Почечная недостаточность Больным с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина ?30, но <50 мл/мин) Интегрилин может применяться болюсно в дозе 180 мкг/кг массы тела, затем в/в в дозе 1,0 мкг/кг/мин на протяжении лечения. Опыт применения препарата для лечения больных с более тяжелой почечной недостаточностью ограничен. Использование у детей Данные по безопасности и эффективности применения Интегридина у детей и подростков ограничены, поэтому не рекомендовано применение препарата у пациентов младше 18 лет.

Противопоказания

гиперчувствительность к любому компоненту препарата; выраженное патологическое кровотечение на протяжении предыдущих 30 дней (исключая менструальные кровотечения); инсульт (любого генеза) на протяжении предыдущих 30 дней или геморрагический инсульт в анамнезе; внутричерепные заболевания в анамнезе (неоплазма, артериовенозные пороки развития, аневризмы); обширное оперативное вмешательство или тяжелая травма в предшествующий период (не менее 6 нед); геморрагический диатез в анамнезе; тромбоцитопения (<100 000 кл/мм3); протромбиновое время в 1,2 раза больше контрольного или показатель INR ?2,0; выраженная АГ (систолическое давление >200 мм рт. ст. или диастолическое давление >110 м рт. ст.) на фоне антигипертензивной терапии; клинически выраженное нарушение функции печени; тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина <30 мл/мин) или зависимость от почечного диализа; одновременное или запланированное парентеральное применение другого блокатора гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов для парентерального введения.

Побочные эфекты

Клинические исследования Кровотечения Побочные реакции, возникающие у пациентов при лечении Интегрилином, в большинстве случаев были связаны с кровотечениями или сердечно-сосудистыми нарушениями. Наиболее распространенными побочными реакциями были кровотечения, которые согласно классификации ТИМИ (исследовательская группа по изучению тромболизиса при инфаркте миокарда - Thrombolysis in Myocаrdial Infarction), использованной в исследованиях, делились на массивные (внутричерепные или клинически значимые локальные кровотечения, ассоциированные со снижением уровня гемоглобина ?5 г/дл) или малые (макрогематурия или гематемезис, или наблюдаемая потеря крови, ассоциированная со снижением уровня гемоглобина ?3 г/дл). По данным исследования по лечению нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без патологического зубца Q (PURSUIT) наиболее распространенным осложнением (>1/10) лечения были малые кровотечения (13,1% - при применении Интегрилина по сравнению с 7,6% при применении плацебо). Чаще всего кровотечения отмечали при проведении инвазивных процедур (операции коронарного шунтирования или в месте доступа через бедренную артерию). Частота побочных действий при проведении аортокоронарного шунтирования составляла 2,8% при применении Интегрилина по сравнению с 2,7% - при применении плацебо. Сообщалось о таких малых кровотечениях (частота >1%), как кровотечения из половых органов, из места пункции бедренной артерии, ротоглоточные и желудочно-кишечные кровотечения, снижение уровня гемоглобина/гематокрита. Кровотечения чаще возникали у пациентов, получавших также гепарин во время операций на коронарных сосудах и у которых активированное время свертывания (АВС) превышало 350 с. Массивные кровотечения возникали чаще (>1/10) у пациентов, лечившихся Интегрилином, по сравнению с плацебо (10,8 и 9,3% соответственно). Массивные кровотечения (>1%) включали в себя кровотечения из места пункции бедренной артерии, ротоглоточные и желудочно-кишечные кровотечения, снижение уровня гемоглобина/гематокрита. Реже сообщалось о кровотечениях из половых органов, ретроперитонеальных и внутричерепных кровотечениях. Частота случаев тяжелых или угрожающих жизни кровотечений при применении Интегрилина выше (>1/100, но <1/10), чем при применении плацебо: 1,9 против 1,1%. Лечение Интегрилином умеренно увеличивает потребность в гемотрансфузиях (11,8 и 9,3% при применении плацебо). В группе пациентов, которым проводили операции на коронарных сосудах, массивные кровотечения отмечают часто: в 9,7% при лечении Интегрилином по сравнению с 4,3% при применении плацебо. По данным исследования больных при проведении неургентного чрескожного вмешательства на коронарных артериях с введением стента (ESPRIT) наиболее частым осложнением (2,8% при применении Интегрилина и 1,8% при применении плацебо) на протяжении первых 48 ч лечения были малые кровотечения. Малые кровотечения (>1%) включали кровотечения из места пункции бедренной артерии и гематурию. Реже (<1%) возникали гематемезис и другие желудочно-кишечные кровотечения. Частота массивных кровотечений была выше при применении Интегрилина, чем плацебо (1,3 и 0,4% соответственно). Применение Интегрилина существенно не повышало риск внутричерепных кровоизлияний, возникающих нечасто (0,2% при применении Интегрилина против 0,1% при применении плацебо). Частота возникновения кровотечений существенно не повышается при применении Интегрилина, по сравнению с применением плацебо у пациентов, которым затем проводится артериокоронарное шунтирование (33 и 50% соответственно). Чаще всего кровотечения возникали в местах пункций бедренной артерии, а также возникали ретроперитонеальные, внутричерепные кровотечения, гематурия, гематемезис и кровотечения из половых органов. Частота опасных для жизни и тяжелых кровотечений у пациентов, получающих Интегрилин, составляла 0,7 по сравнению с 0,5% у пациентов, получающих плацебо. Применение Интегрилина в незначительной степени увеличивало необходимость в гемотрансфузиях по сравнению с плацебо (1,4 против 1,0% соответственно). Другие побочные реакции В общем, частота тяжелых побочных реакций (кроме кровотечений) при применении Интегрилина не отличается от таковой при применении плацебо. Часто (>1/100, но <1/10) сообщалось о побочных явлениях (?2% во всех группах исследуемых), связанных с основным заболеванием, например фибрилляция предсердий, гипотензия, сердечная недостаточность, остановка сердца, шок, тахикардия или фибрилляция желудочков сердца. Постмаркетинговые исследования Система крови и лимфатическая система Очень редко: фатальные кровотечения (в большинстве случаев связанные с нарушениями ЦНС или периферической нервной системы - церебральное или внутричерепное кровоизлияния), легочные кровотечения, острая профузная тромбоцитопения, гематома, анемия. Иммунная система Очень редко: анафилактические реакции. Кожа и подкожные ткани Очень редко: кожная сыпь, реакции в месте введения, такие как крапивница. Лабораторные показатели Изменения лабораторных показателей при лечении Интегрилином связаны с его механизмом действия (например, ингибирование агрегации тромбоцитов). Поэтому изменения лабораторных показателей гемостаза (например время кровотечения) прогнозируемые и ожидаемые. Показатели уровня гемоглобина, гематокрита, количества тромбоцитов, функции печени (АлАТ, АсАТ, билирубин, щелочная фосфатаза) или функции почек (кретинин, азот крови) при применении Интегрилина не отличаются от таких при применении плацебо.

Особые указания

Интегрилин следует применять только в условиях стационара. Интегрилин назначается для применения вместе с ацетилсалициловой кислотой и нефракционированным гепарином. Кровотечения Интегрилин - антитромботическое средство, действующее путем угнетения агрегации тромбоцитов, поэтому все пациенты должны быть тщательно обследованы относительно выявления возможных кровотечений, особенно женщины, пациенты пожилого возраста, а также пациенты с недостаточной массой тела как имеющие наиболее высокий риск геморрагических осложнений. Риск кровотечений наиболее высокий в месте артериального доступа у больных, которым проводится ЧТКА. Необходимо тщательно наблюдать за местами возможных кровотечений, в том числе местом ввода катетера; следует также быть осторожным относительно возможного кровотечения из ЖКТ, мочеполовых путей, ЦНС и периферической системы, а также забрюшинных кровотечений. Следует быть осторожным при одновременном применении Интегрилина с другими препаратами, действующими на систему гемостаза, включая тромболитики, пероральные антикоагулянты, декстраны, аденозин, НПВП, а также сульфинпиразон, простациклин, дипиридамол, тиклопидин и клопидогрел. Нет опыта применения Интегрилина и низкомолекулярных гепаринов. Не рекомендовано применять Интегрилин у больных, которым по клиническими показаниями необходимо вводить тромболитики (например, при остром трансмуральном инфаркте миокарда с патологическим зубцом Q, повышением сегмента S-T или блокадой левой ножки пучка Гиса на ЭКГ). Следует немедленно прекратить применение Интегрилина в случае необходимости применения тромболитической терапии или операции аортокоронарного шунтирования или баллонной ангиопластики. Если при применении Интегрилина возникает серьезное кровотечение, которое не удается остановить путем наложения давящей повязки, следует немедленно прекратить введение как Интегрилина, так и нефракционированного гепарина. При применении Интегрилина необходимо ограничить проведение артериальных и венозных пункций, в/м инъекций, а также использование мочевых катетеров, интубационных трубок и назогастральных зондов. Для в/в доступа не следует использовать вены, которые не подлежат компрессии (подключичная, яремная). Контроль за доступом к бедренной артерии При применении Интегрилина риск кровотечений наиболее высокий в месте введения катетера в бедренную артерию. Пункцию этой артерии следует проводить осторожно, чтобы проколоть только переднюю ее стенку. Проводник катетера из бедренной артерии можно удалить, когда коагуляционная функция восстановится до нормы: АВС - меньше 180 с, что обычно происходит через 2-6 ч после прекращения введения гепарина. После удаления проводника катетера следует провести гемостаз с последующим наблюдением больного в течение минимум 2-4 ч до выписки из стационара. Тромбоцитопения Интегрилин угнетает агрегацию тромбоцитов, но не влияет на их жизнеспособность. По данным клинических исследований частота возникновения тромбоцитопении была низкой и подобна таковой при применении плацебо. При применении эптифибатида отмечали случаи тромбоцитопении, включая острую профузную тромбоцитопению. Следует контролировать количество тромбоцитов за 6 ч до применения, не менее 1 раза в день во время лечения и сразу в случае возникновения клинических признаков непредусмотренного кровотечения. Если у больного отмечают уменьшение количества тромбоцитов (до <100 000/мм3), необходимо отменить Интегрилин и гепарин и провести адекватное лечение. Решение об использовании трансфузий тромбоцитов должно базироваться на клинической оценке состояния пациента и быть строго индивидуальным. За пациентами, у которых в анамнезе есть случаи тромбоцитопении при применении других парентеральных ингибиторов гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов, необходим особенно тщательный контроль. Увеличение времени кровотечения При введении Интегрилина могут отмечать обратимое пятикратное увеличение времени кровотечения. Время кровотечения восстанавливается до нормы в течение 2-6 ч после прекращения введения препарата. Применение гепарина Применение гепарина рекомендовано в случаях, если отсутствуют противопоказания к его назначению (такие как тромбоцитопения, ассоциированная с применением гепарина в анамнезе). При остром коронарном синдроме гепарин используется для поддержки АЧТВ в пределах 50-70 с: - при массе тела больше 70 кг - 5000 ЕД болюсно, затем 1000 ЕД/ч инфузионно; - при массе тела меньше 70 кг - 60 ЕД/кг болюсно, затем 12 ЕД/кг/ч инфузионно. При проведении ЧТКА гепарин вводится для поддержки АВС в пределах 300-350 с; введение гепарина должно быть прекращено, если АВС превысит 300 с и не должно повторяться до тех пор, пока АВС не станет меньше 300 с. После завершения ЧТКА проведение инфузии гепарина не рекомендуется. При коронарной ангиопластике (КА) гепарин вначале вводится в дозе 60 ЕД/кг болюсно, если больной не получал гепарин на протяжении 6 ч до начала КА. Для поддержки АВС в пределах 200-300 с вводится дополнительно гепарин в виде болюса. Мониторинг лабораторных показателей До начала применения Интегрилина для выявления возможных нарушений гемостаза рекомендовано определение протромбинового времени, АЧТВ, сывороточного креатинина, количества тромбоцитов, гемоглобина, гематокрита. Последние три показателя нужно беспрерывно контролировать на протяжении 6 ч после начала терапии, затем как минимум 1 раз в сутки на протяжении терапии (в случае снижения показателей чаще). При снижении уровня тромбоцитов ниже 100 000/мм3 следует провести повторные анализы для исключения псевдотромбоцитопении, и введение гепарина следует прекратить. При проведении ЧТКА необходимо также определять АВС. Иммуногенность Иммуногенный ответ или антитела против эптифибатида отмечали у изолированных пациентов при первичном назначении эптифибатида или в редких случаях при повторном назначении. Опыт повторного назначения эптифибатида очень ограничен. При повторном лечении Интегрилином не ожидается снижения его терапевтической эффективности. Период беременности и кормления грудью Исследование применения эптифибатида в период беременности не проводили. Применять препарат в этот период рекомендуется только в тех случаях, когда польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Данных о том, проникает ли Интегрилин в грудное молоко, нет. Рекомендовано прекратить кормление грудью при применении Интегрилина. Инструкции относительно введения 1. Р-р Интегрилина перед введением необходимо осмотреть на наличие осадка и посторонних частиц; р-р можно вводить только при условии их отсутствия. Во время введения защищать от света р-р нет необходимости. 2. Для болюсного введения необходимо набрать из флакона 10 мл препарата с помощью шприца и вводить в/в струйно на протяжении 1-2 мин. 3. Сразу после болюсного введения следует начинать непрерывную в/в инфузию Интегрилина. При использовании инфузионного насоса Интегрилин необходимо вводить в неразведенном виде прямо из флакона для инфузий (флакон емкостью 100 мл). Система для введения Интегрилина из флакона 100 мл должна иметь отверстие для воздуха; иглу для присоединения системы к флакону нужно вводить строго через центр пробки флакона. Остаток препарата во флаконе дальнейшему использованию не подлежит.

Взаимодействие

Интегрилин не повышает риск больших и малых кровотечений при совместном применении с варфарином и дипиридамолом. Нет оснований ожидать, что пациенты, получающие Интегрилин и имеющие протромбиновое время >14,5 с и также получающие варфарин, имеют повышенный риск возникновения кровотечения. Данные о применении Интегрилина у пациентов, которые лечатся тромболитическими препаратами, ограничены. По данным исследований больных с инфарктом миокарда или при ЧТКА нет достаточных оснований считать, что эптифибатид повышает риск возникновения больших или малых кровотечений, ассоциированных с активацией тканевого плазминогена, однако по данным исследований больных с острым инфарктом миокарда эптифибатид повышает риск кровотечения при его совместном применении со стрептокиназой. Интегрилин можно вводить через один катетер с атропином, добутамином, гепарином, лидокаином, меперидином, метопрололом, мидазоламом, морфином, нитроглицерином или верапамилом. Интегрилин можно вводить в одной системе 0,9% р-ром натрия хлорида или его смеси с 5% р-ром декстрозы. При использовании любого из этих растворителей р-р для введения может содержать также до 60 мэкв/л калия хлорида. Интегрилин не следует вводить через один катетер или в одной системе с фуросемидом. Интегрилин не рекомендовано смешивать в одной системе с препаратами, совместимость с которыми доказана не была. Не рекомендовано применять Интегрилин вместе с низкомолекулярным гепарином в связи с отсутствием клинического опыта применения. Несовместимости с системами для в/в введения не выявлено.

Передозировка

информация о передозировке эптифибатида очень ограничена. Данных о серьезных нарушениях, связанных со случайной передозировкой при струйном или капельном введении, а также при превышении кумулятивной дозы, нет. Передозировка Интегрилина может вызвать кровотечение. В связи с коротким периодом полувыведения и высоким клиренсом действие препарата может быть быстро устранено путем прекращения его введения.

Условия хранения

флаконы необходимо хранить в картонной коробке в холодильнике при температуре 2-8 °С. Защищать от света. Остатки препарата во флаконе не используют.