ФАРМАКИНАЗА / FARMAKINAZA

Фармакологические свойства

Фармакодинамика. Фармакиназа — высокоочищенный препарат стрептокиназы, полученной из фильтрата культуры β-гемолитических стрептококков Лансфилда группы С, которая способствует преобразованию плазминогена в плазмин. Плазмин разрушает сгустки фибрина, а также приводит к деградации фибриногена и других белков плазмы крови. После в/в или в/а введения и нейтрализации индивидуального титра антител к стрептокиназе, она начинает системно или местно активировать фибринолитические процессы. После инфузии препарата гиперфибринолитический эффект сохраняется несколько часов, но благодаря снижению уровня фибриногена и увеличению количества продуктов деградации фибриногена и фибрина, происходящим одновременно, показатель тромбинового времени может повышаться до 24 ч. Фармакокинетика. T1/2 комплекса стрептокиназа — плазминоген, активирующий плазмин, составляет около 23 мин. Этот комплекс частично инактивируется антистрептококковыми антителами. Образующийся плазминоген может инактивироваться циркулирующими ингибиторами альфа-2-плазмина и альфа-2-макроглобулина. Большая часть стрептокиназы распадается до пептидов и выделяется почками.

Показания

острый инфаркт миокарда, тромбоз глубоких вен, эмболия легочной артерии, острый и подострый тромбоз периферических артерий, тромбоз сосудов сетчатки.

Применение

Фармакиназа вводится в/в или в/а после растворения содержимого флакона в изотоническом р-ре натрия хлорида или 5% р-ре декстрозы. Системное применение При остром инфаркте миокарда для краткосрочного тромболизиса 1 500 000 МЕ препарата Фармакиназа растворяют в 100 мл 0,9% р-ра натрия хлорида (или 5% р-ра декстрозы) и вводят на протяжении 60 мин. Взрослым с окклюзией периферических венозных и артериальных сосудов при краткосрочном тромболизисе вводят начальную дозу препарата Фармакиназа 250 000 МЕ, растворенную в 100–300 мл 0,9% р-ра натрия хлорида (или 5% р-ра декстрозы) на протяжении 30 мин, после чего — поддерживающую дозу 1 200 000 МЕ на 500 мл растворителя каждый час на протяжении 6 ч. 6-часовую инфузию препарата Фармакиназа можно повторить на следующие сутки в зависимости от терапевтического эффекта. Повторное лечение ни при каких обстоятельствах не должно осуществляться позднее чем через 5 сут после первого курса препарата. Альтернативой краткосрочному тромболизису является продолжительный тромболизис при лечении окклюзий периферических сосудов. Начальную дозу препарата Фармакиназа 250 000 МЕ вводят на протяжении 30 мин, после чего назначают поддерживающую дозу 100 000 МЕ каждый час. Продолжительность введения зависит от распространенности и локализации окклюзии сосуда. При окклюзии периферических сосудов максимальная продолжительность курса лечения составляет 5 сут. При тромбозах центральных сосудов сетчатки продолжительность тромболизиса не должна превышать 24 ч, венозных — не больше 72 ч. Если при значительных окклюзиях показано продолжение тромболизиса, следует соблюдать интервал между введениями (приблизительно 1 сут), после чего назначить другой тромболитик (урокиназа, тканевой активатор плазминогена). Локальный тромболизис При остром инфаркте миокарда назначают также внутрикоронарное болюсное введение препарата Фармакиназа в среднем в дозе 20 000 МЕ и поддерживающую терапию в дозе 2000–4000 МЕ/мин на протяжении 30–90 мин. Пациентам с острыми, подострыми и хроническими тромбозами и эмболиями периферических сосудов вводят 1000–2000 МЕ препарата Фармакиназа с интервалами 3–5 мин. Продолжительность применения зависит от распространенности поражения и локализации окклюзии сосуда и проводится до 3 ч в суммарной дозе максимально 120 000 МЕ препарата. При необходимости одновременно может быть выполнена чрескожная транслюминальная ангиопластика. Контроль терапии Системное назначение: при краткосрочном тромболизисе (на протяжении 6 ч) следует назначать гепарин во время или после инфузии препарата Фармакиназа, если уровни тромбинового времени или частичного тромбопластинового времени соответственно повысились меньше чем в 2 или в 1,5 раза по сравнению с нормальными контрольными величинами. Показатели тромбинового времени и частичного тромбопластинового времени должны повышаться соответственно в 2–4 и 1,5–2,5 раза, что позволяет обеспечить достаточно эффективную профилактику ретромбоза. Если инфузию препарата Фармакиназа не повторяют, терапию гепарином необходимо назначить одновременно с пероральными антикоагулянтами. Продолжительный тромболизис контролируют по показателю тромбинового времени. Двух- и четырехкратная пролонгация показателя тромбинового времени через 6–8 ч от начала тромболизиса является возможным критерием антикоагулянтной защиты; в случае повышения показателя тромбинового времени более чем в 4 раза, дозу препарата Фармакиназа необходимо снизить в 2 раза. Локальный тромболизис Эффективность локального тромболизиса можно оценить по данным ангиографии. Если на протяжении более 15 мин после проведения тромболизиса сохраняется достаточный кровоток, лечение считают успешным и его можно прекратить (перед выполнением ангиографии для профилактики индуцированных катетером тромбозов обычно рекомендуется применять гепарин). Дальнейшее лечение После каждого курса терапии стрептокиназой с целью предотвращения ретромбозов можно назначить дальнейшее лечение антикоагулянтами или ингибиторами агрегации тромбоцитов. Во время терапии гепарином следует обращать особое внимание на повышенный риск возникновения геморрагий. Терапию гепарином контролируют индивидуально по показателям тромбинового времени или частичного тромбопластинового времени. Цель лечения — увеличение продолжительности показателей тромбинового времени в 2–4 раза и тромбопластинового времени — в 1,5–2,5 раза. Для продолжительной профилактики можно применять пероральные антикоагулянты, например производные кумарина или ингибиторы агрегации тромбоцитов.

Противопоказания

тяжелые аллергические реакции на введение препарата. Ввиду повышенного риска кровотечений, обусловленных тромболитической терапией, Фармакиназу нельзя применять в таких ситуациях: •выявленные или недавно перенесенные кровотечения; •все формы гипокоагуляции, особенно спонтанный фибринолиз; •недавно перенесенный цереброваскулярный инсульт, интракраниальные или интраспинальные нейрохирургические вмешательства; •интракраниальные новообразования; недавно перенесенная черепно-мозговая травма; наличие новообразований с повышенным риском кровотечения; острый панкреатит; •неконтролируемая АГ с уровнем систолического АД >200 мм рт. ст. и/или диастолического АД >100 мм рт. ст., гипертензивная ретинопатия III–IV степени.

Побочные эфекты

Кровотечения Возникающие кровотечения, как правило, ограничиваются местами пункций. В таком случае нет необходимости в прекращении терапии. Описаны случаи тяжелых кровотечений, в том числе желудочно-кишечных, из сосудов печени и селезенки, мочеполовой системы, единичные случаи интракраниальных кровоизлияний с осложнениями, в том числе с летальным исходом, ретроперитонеальные кровотечения. Во время тромболитической терапии у больных с острым инфарктом миокарда в отдельных случаях могут возникать кровотечения в перикард, возможны разрывы миокарда. При тяжелых геморрагических осложнениях терапию стрептокиназой прекращают и назначают ингибиторы протеиназ, например, апротинин в таких дозах: сначала 500 000 КИЕД (при необходимости — до 1 млн КИЕД), после чего вводят по 50 000 КИЕД каждый час в/в капельно до остановки кровотечения. Рекомендуют комбинации с синтетическими антифибринолитическими средствами. При необходимости назначают факторы свертывания крови. Аллергические реакции Реакции немедленного типа: могут возникать анафилактические и анафилактоидные реакции (кожная сыпь, гиперемия, пузырчатка, удушье и бронхоспазм). Поздние реакции: описаны отдельные случаи сывороточной болезни, артрита, васкулита, нефрита и нейроаллергических симптомов (полинейропатия — синдром Гийена — Барре), возникавшие одновременно с назначением стрептокиназы. При развитии аллергических реакций инфузию Фармакиназы следует немедленно прекратить и назначить необходимое лечение. Следует придерживаться действующих медицинских стандартов лечения анафилактического шока. После купирования симптомов аллергических реакций можно продолжить лечение гомологичными фибринолитиками (например урокиназой, тканевым активатором плазминогена). При легких, хорошо поддающихся контролю реакциях, может быть оправданным продолжение применения Фармакиназы. При необходимости следует назначать такие дополнительные средства лечения: а) при легких реакциях: ГКС и антигистаминные препараты; б) при тяжелых или опасных для жизни реакциях (например анафилактическом шоке) в зависимости от их тяжести: медленное в/в введение эпинефрина; назначение ГКС в высоких дозах в/в медленно; при необходимости — мероприятия по восстановлению ОЦК, оксигенотерапия. Эмболии Риск эмболии легочных сосудов у пациентов с тромбозом глубоких вен конечностей во время лечения стрептокиназой не выше, чем при применении только гепарина. Если во время терапии развивается острая или обратимая эмболия легочной артерии, лечение стрептокиназой не должно отличаться от запланированного, что позволяет добиться лизиса эмболов. Во время локального тромболизиса в периферических артериях нельзя исключить возможности дистальной эмболизации. Описано несколько случаев холестериновой эмболии, которые возникали одновременно с проведением тромболитической терапии. Прочие реакции В начале терапии иногда снижается АД, отмечают тахикардию или брадикардию (в отдельных случаях с шоком). На фоне терапии препаратом могут возникать головная боль, боль в спине, жалобы со стороны ЖКТ, миалгия, повышение температуры тела, а также астения, общее недомогание, лихорадка. Последняя, как правило, быстро снижается после введения антипиретических средств. В отдельных случаях могут отмечать обратимое повышение активности трансаминаз в сыворотке крови, а также билирубина. Иногда после внутрикоронарной тромболитической терапии у пациентов с острым инфарктом миокарда выявляли некардиогенный отек легких. В отдельных случаях на фоне тромболитической терапии у пациентов с острым инфарктом миокарда могут развиваться нарушения сердечного ритма, стойкая стенокардия, сердечная недостаточность вплоть до остановки сердца и дыхания. Однако доказано, что у таких больных, которых лечили стрептокиназой, остановка сердца вследствие фибрилляции желудочков развивается реже, чем при обычном лечении. На фоне тромболитической терапии сообщалось об отдельных случаях спазмов сосудов головного мозга, которые совпадали по времени возникновения с сердечно-сосудистой гипоксией и церебральными геморрагиями. При локальном тромболизисе могут возникать системные побочные эффекты.

Особые указания

препарат можно применять лишь в условиях стационара, а также на догоспитальном этапе врачом специализированной бригады скорой медпомощи с обязательной следующей госпитализацией больного в специализированное отделение стационара! Успех терапии стрептокиназой зависит от времени начала терапии с момента возникновения первых симптомов. Не рекомендуется: системное назначение: при тромбозе глубоких вен — позже чем через 14 дней; инфаркте миокарда — позже чем через 12 ч; окклюзии центральных сосудов сетчатки, периферических артериальных сосудов — позже чем через 6–8 ч; венозной окклюзии — позже чем через 10 дней; локальный тромболизис: инфаркт миокарда — позже чем через 12 ч; эмболии — позже чем через 6 нед. При необходимости тромболитической терапии и при наличии высокой концентрации антител против стрептокиназы или при недавнем применении стрептокиназы (>5 дней и <1 года назад), рекомендуется применять гомологические фибринолитики (например урокиназу или тканевой активатор плазминогена). Дозы для детей: до настоящего времени нет достаточного опыта применения препарата Фармакиназа у детей. Индивидуализированная оценка риска/пользы Риск возникновения геморрагических осложнений должен сопоставляться с ожидаемыми преимуществами в таких случаях: •недавно перенесенные тяжелые желудочно-кишечные кровотечения, обширные хирургические вмешательства (6–10 дней после операции в зависимости от тяжести хирургического вмешательства), травма или сердечно-легочная реанимация, биопсия органа, пункция сосудов, которые не подвергаются компрессии; в/м инъекции; интубация; недавние роды, аборт; болезни мочеполового тракта с существующими или потенциальными источниками кровотечения (проведение катетеризации мочевого пузыря); подозрение на тяжелую атеросклеротическую дегенерацию сосудов, заболевания сосудов головного мозга, тяжелая степень сахарного диабета, диабетическая/геморрагическая ретинопатия; заболевания легких с образованием каверн (например кавернозная форма туберкулеза) или тяжелый бронхит; •тяжелые заболевания печени или почек; •пороки митрального клапана или фибрилляция предсердий; •эндокардит или перикардит; отдельные случаи перикардита, неправильно диагностированного в качестве острого инфаркта миокарда и леченного Фармакиназой, приводили к образованию выпота в перикарде, в том числе с развитием тампонады сердца. Антитела против стрептокиназы Ввиду повышенной вероятности резистентности к терапии, обусловленной наличием антител к стрептокиназе, применение Фармакиназы может быть неэффективно при назначении позднее чем через 5 дней после предыдущей терапии стрептокиназой или препаратами, ее содержащими, особенно в период между 5 днями и 12 мес. Подобным образом эффект препарата может снижаться у пациентов с недавно перенесенными стрептококковыми инфекциями (стрептококковый фарингит, острый гломерулонефрит). Скорость инфузии и профилактическое применение кортикостероидов В начале лечения иногда отмечают снижение АД, тахикардию или брадикардию (в отдельных случаях они могут сопровождаться шоком). Поэтому вначале инфузию необходимо осуществлять медленно. Более того, возможно профилактическое применение ГКС (например метилпреднизолон в дозе 100–200 мг за 10 мин до начала терапии препаратом Фармакиназа). Предшествующее лечение гепарином или производными кумарина Если пациент предварительно получал гепарин, действие этого препарата необходимо нейтрализовать назначением протамина сульфата до начала тромболитической терапии. Значение показателя тромбинового времени не должно превышать более чем в 2 раза нормальную контрольную величину до начала тромболитической терапии. У пациентов, предварительно получавших производные кумарина, до начала инфузии стрептокиназы показатель МНС (международного нормализованного соотношения) должен составлять меньше 1,7 (протромбиновий индекс по крайней мере 50%). Артериальная пункция Если во время в/в инфузии возникает необходимость в пункции сосуда, преимущество необходимо отдавать сосудам верхних конечностей. После пункции следует прижать место пункции в течение не менее 30 мин и осмотреть его для выявления признаков кровотечения. Применение в период беременности и кормления грудью. В период беременности препарат Фармакиназа можно назначать лишь после тщательной оценки риска и ожидаемой пользы его применения для матери и плода. На протяжении первых 18 нед беременности назначение стрептокиназы должно ограничиваться только жизненными показаниями. Нет информации относительно применения препарата Фармакиназа в период кормления грудью.

Взаимодействие

одновременное и предшествующее лечение антикоагулянтами или веществами, влияющими на формирование или функцию тромбоцитов (например ингибиторами агрегации тромбоцитов, декстранами) может повышать риск кровотечения. До начала продолжительного системного тромболизиса стрептокиназой необходимо дождаться снижения эффектов препаратов, влияющих на формирование и функцию тромбоцитов. Благоприятным является сочетанное применение препарата Фармакиназа с ацетилсалициловой кислотой при лечении острого инфаркта миокарда.

Передозировка

не описана.

Условия хранения

в защищенном от света месте при температуре 2–8 °С. После растворения в стерильном изооническом р-ре препарат Фармакиназа можно хранить при температуре 2–8 °С на протяжении 24 ч без потери его фармакологической активности.