ДОКСОРУБИЦИН ЭБЕВЕ / DOXORUBICIN-EBEWE

Фармакологические свойства

Фармакодинамика. Эксперименты на животных и клинические исследования доказали антинеопластическую активность доксорубицина, однако механизм его действия (как и других антрациклинов) окончательно не выяснен. Были выдвинуты предположения относительно трех основных биохимических механизмов действия доксорубицина. Это интеркаляция в ДНК, связывание с мембранами и метаболическая активация посредством восстановления. Одной из главных причин неэффективности лечения доксорубицином и другими антрациклинами является развитие резистентности. Для преодоления резистентности опухолевых клеток к доксорубицину применяются антагонисты ионов кальция (например верапамил). Верапамил блокирует медленные кальциевые каналы мембраны и усиливает клеточный захват доксорубицина. На трех клеточных линиях рака поджелудочной железы было продемонстрировано, что верапамил потенцирует цитотоксическое действие доксорубицина in vitro. Следует отметить, что при комбинированном применении доксорубицина и верапамила отмечаются тяжелые токсические эффекты. Доксорубицинол, основной метаболит доксорубицина, не влияет на внутриклеточное накопление и удержание доксорубицина. Фармакокинетика. После в/в введения препарата наблюдается быстрый клиренс доксорубицина из плазмы крови (период полувыведения — 10 мин) и значительное связывание с тканями. Продолжительность периода полувыведения в терминальной фазе составляет приблизительно 30 ч. Доксорубицин метаболизируется с образованием доксорубицинола и агликона доксорубицина, а потом конъюгируется с образованием глюкуронида и сульфата. Выводится доксорубицин преимущественно с желчью и калом. Приблизительно 10% дозы выводится почками. Связывание доксорубицина с белками плазмы крови составляет 50–85%, объем распределения — 800–3500 л/м2. Доксорубицин не абсорбируется при пероральном приеме. Он не проникает через ГЭБ. При нарушениях функции печени клиренс доксорубицина и его метаболитов может снижаться.

Показания

саркома мягких тканей, остеогенная саркома, болезнь Ходжкина и неходжкинская лимфома, острый лимфобластный лейкоз, острый миелобластный лейкоз, рак щитовидной железы, рак молочной железы, рак яичника, рак мочевого пузыря, мелкоклеточный рак легкого, нейробластома. Доксорубицин также применяется для лечения множественной миеломы, рака эндометрия, шейки матки, опухоли Вильмса, опухолей головы и шеи, рака желудка, поджелудочной железы, предстательной железы, яичка, печени. Доксорубицин может применяться внутрипузырно для лечения поверхностного рака мочевого пузыря.

Применение

доксорубицин может вводиться путем в/в инъекций продолжительностью 2–5 мин или путем продолжительных вливаний после разбавления 0,9% р-ром натрия хлорида, 5% р-ром глюкозы или смесью 0,9% р-ра натрия хлорида и 5% р-ра глюкозы. При введении препарата путем инъекций наблюдаются более высокие концентрации доксорубицина в плазме крови, что может повысить риск кардиотоксического действия. При введении доксорубицина следует избегать околовенозной экстравазации, которая может служить причиной развития локального некроза тканей и тромбофлебита. Доксорубицин нельзя вводить интратекально, в/м или п/к. Доксорубицин не следует смешивать с другими лекарственными препаратами. Дозы для взрослых. Дозы доксорубицина определяются индивидуально с учетом вида опухоли, функционального состояния печени и сопутствующей химиотерапии. В случае монотерапии рекомендуемая доза доксорубицина составляет 60–75 мг/м2 поверхности тела при введении путем в/в инъекций 1 раз в 3 нед. Также доксорубицин можно вводить в/в в дозе 20 мг/м2 3 дня подряд с повторением курсов через 3 нед. Предельно допустимая кумулятивная доза при монотерапии составляет 550 мг/м2 поверхности тела. Исследование показали, что при еженедельном введении препарата эффективность терапии такая же, что и при введении доксорубицина каждые 3 нед, тем не менее кардиотоксические эффекты наблюдаются реже. Рекомендуемая доза при такой схеме лечения составляет 20 мг/м2 каждую неделю, хотя объективный эффект отмечается уже при применении в дозах 6–12 мг/м2 поверхности тела. При применении доксорубицина в комбинации с другими цитотоксическими препаратами со сходным профилем токсичности дозы следует снизить. После лучевой терапии на область средостения, лечения другими кардиотоксическими неантрациклиновыми противоопухолевыми препаратами, а также при наличии у пациента заболеваний сердца не рекомендуется превышать максимальную кумулятивную дозу 450 мг/м2 поверхности тела. Корригирование доз при лечении специфических групп пациентов.При лечении больных с нарушениями функции печени дозу доксорубицина следует снизить. При повышении уровня билирубина в сыворотке крови до 12–30 мг дозу снижают вдвое, а при уровне билирубина 30 мг — в 4 раза. При наличии у пациентов нарушений функции почек в коррекции дозы препарата обычно нет необходимости. Применение у пациентов, относящихся к группе повышенного кардиологического риска. В случае повышенной вероятности кардиотоксического действия доксорубицин целесообразно вводить путем 24-часовых непрерывных инфузий, а не инъекций. При таком способе введения кардиотоксический эффект наблюдается реже, а эффективность лечения не снижается. У таких пациентов перед началом каждого курса лечения следует измерять фракцию выброса. Риск развития кардиомиопатии постепенно возрастает при повышении кумулятивной дозы препарата. Не следует превышать кумулятивную дозу 550 мг/м2. При лечении доксорубицином необходим регулярный мониторинг ЭКГ, эхоКГ и характеристик пульса на сонной артерии. При уменьшении на 30% амплитуды зубцов комплекса QRS или уменьшении на 5% фракции укорочения лечение рекомендуется прекратить. При наличии болезней сердца или в случае предыдущей лучевой терапии на области сердца следует избегать превышения кумулятивной дозы доксорубицина 400 мг/м2 поверхности тела. При применении доксорубицина сочетанно с другими противоопухолевыми препаратами дозы доксорубицина снижают до 50–75 мг/м2 поверхности тела. В случае комбинированной химиотерапии миелосупрессия может быть более тяжелой вследствие аддитивного эффекта. Применение у детей. Дозы для детей могут быть снижены, поскольку кардиотоксическое действие (особенно спустя некоторое время после окончания лечения) у детей наблюдаются чаще. По этой же причине после окончания курса терапии рекомендуется проводить регулярные кардиологические обследования детей. У детей, как и у взрослых пациентов, также наблюдается угнетение функции костного мозга. Количество форменных элементов крови уменьшается до минимума через 10–14 дней от начала лечения, однако после этого гематологические показатели обычно быстро нормализуются благодаря более значительным резервам костного мозга у детей по сравнению с его резервными возможностями у взрослых. Поверхностный рак мочевого пузыря и карцинома in situ.Рекомендуемая доза доксорубицина при внутрипузырном введении составляет 50 мг в 50 мл изотонического р-ра натрия хлорида. Препарат вводят через стерильный катетер вначале каждую неделю, а затем ежемесячно. Оптимальная продолжительность лечения еще не определена, она может находиться в пределах 6–12 мес. Ограничений относительно максимальной кумулятивной дозы при внутрипузырном введении (в отличие от в/в) нет, поскольку в этом случае системная абсорбция доксорубицина очень незначительна. Инструкции для медицинского персонала. Допускается лишь одноразовый отбор препарата из флаконов. При манипуляциях с препаратом следует соблюдать правила работы с цитостатиками. Учитывая токсичность препарата, рекомендуются следующие меры безопасности: персонал должен быть ознакомлен с правилами безопасной работы с препаратом; к работе с препаратом не должны допускаться беременные; манипуляции с препаратом следует выполнять в защитной одежде — в халате, защитных очках, одноразовых перчатках и масках; все вещи и материалы, которые контактировали с доксорубицином, включая перчатки, складывают в специальные высокопрочные мешки для опасных отходов для дальнейшего уничтожения при высокой температуре (700 °C). В случае случайного попадания р-ра доксорубицина на кожу или в глаза пораженное место следует немедленно промыть большим количеством воды, воды с мылом или р-ра натрия гидрокарбоната. В случае разбрызгивания или разливание р-ра доксорубицина загрязненное место следует обработать (залить) разбавленным р-ром гипохлорита натрия (1% в пересчете на хлорит), желательно на продолжительное время (на ночь), а затем промыть водой. Все материалы, которые использовались во время уборки, должны уничтожаться согласно описанной выше процедуре.

Противопоказания

выраженная миелосупресия (например вследствие предыдущей химиотерапии). Острая сердечная недостаточность (имеющаяся или в анамнезе). Предшествующее лечение доксорубицином или даунорубицином с введением препарата в предельно допустимой кумулятивной дозе. Язвенный стоматит (ему может предшествовать ощущение жжения во рту); повторение курсов лечения при наличии таких симптомов не рекомендуется. Период беременности и кормления грудью. Повышенная чувствительность к доксорубицину, родственным веществам или другим ингредиентам препарата. Доксорубицин нельзя применять внутрипузырно для лечения рака мочевого пузыря у пациентов со стенозом уретры, которым не может быть выполнена катетеризация. Доксорубицин также не следует применять внутрипузырно при наличии у пациентов инвазивных опухолей, проникающих через стенку мочевого пузыря, при инфекциях мочевых путей или наличии цистита.

Побочные эфекты

дозолимитирующими факторами при терапии доксорубицином является миелосупрессия и кардиотоксичность. Гематологическая токсичность. Максимальное угнетение функции костного мозга (которое проявляется в виде транзиторной лейкопении, анемии и тромбоцитопении) наблюдается через 10–14 сут после введения доксорубицина. Зафиксированы случаи вторичного острого миелоидного лейкоза (с предлейкозной фазой или без нее) у пациентов, которые лечились доксорубицином в комбинации с другими антинеопластическими препаратами, повреждающими ДНК. Латентный период в таких случаях короткий (1–3 года). Кардиотоксичность. Кардиотоксическое действие доксорубицина может проявляться в виде аритмии сразу же после введения препарата. Изменения на ЭКГ (в частности сглаживание зубца Т, депрессия сегмента ST) могут наблюдаться до 2 нед после введения доксорубицина. Риск развития кардиомиопатии постепенно возрастает при повышении кумулятивной дозы. Кумулятивная доза доксорубицина не должна превышать 550 мг/м2 поверхности тела. Необратимая застойная сердечная недостаточность может развиться даже при кумулятивной дозе 240 мг/м2. Признаками застойной кардиомиопатии могут быть одышка и отек стоп и голеней. Возраст старше 70 лет или до 15 лет следует рассматривать как фактор риска. Вероятность развития кардиомиопатии также повышается при предыдущем или параллельном лечении митомицином С, циклофосфамидом или дакарбазином. Кардиотоксические эффекты могут проявляться через несколько недель или даже месяцев после прекращения терапии доксорубицином. Желудочно-кишечная токсичность. Через 5–10 сут после введения доксорубицина могут наблюдаться тошнота, рвота, воспаление слизистых оболочек (стоматит и проктит). Поражение ЖКТ может приводить к язвообразованию, кровотечению и перфорации. Первыми проявлениями воспаления слизистых оболочек обычно являются жжение во рту и горле через 5–10 дней после введения доксорубицина. В дальнейшем возможно язвообразование и развитие вторичной инфекции. Также может отмечаться воспаление слизистой оболочки влагалища, прямой кишки и пищевода. Дерматологическая токсичность. Обратимая алопеция развивается у большинства пациентов. Возможны гиперпигментация ногтевых лож и кожных складок, онихолизис. Доксорубицин при экстравазации вызывает сильное раздражение тканей, при этом в месте инъекции возможны боль, воспаление, тромбофлебит и даже язвообразование и некроз тканей. Имеются сообщения о единичных случаях реакций гиперчувствительности (которые проявляются в виде сыпи, зуда, крапивницы, ангионевротического отека, лихорадки и анафилаксии). Доксорубицин потенцирует реакцию нормальных тканей на облучение. В случае применения доксорубицина спустя некоторое время после окончания курса лучевой терапии также возможны поздние реакции (рецидив симптомов радиационного поражения). Другие эффекты. Возможны конъюнктивит, слезотечение. Доксорубицин может потенцировать токсические эффекты, вызванные лучевой терапией или применением других противоопухолевых препаратов (стрептозоцина, метотрексата, циклофосфамида). В случае слишком быстрого введения могут наблюдаться приливы крови к лицу. Есть сообщения о развитии тромбофлебита во время терапии доксорубицином. Зафиксированы случаи незначительного транзиторного повышения активности печеночных ферментов в сыворотке крови. Если терапия доксорубицином сопровождается лучевой терапией на область печени, возможны тяжелые гепатотоксические эффекты, которые могут привести к циррозу печени. При внутрипузырном применении доксорубицина возможны такие побочные эффекты, как гематурия, раздражение мочевого пузыря и уретры, странгурия, поллакиурия. Обычно умеренно выраженные и непродолжительные. Внутрипузырное введение доксорубицина иногда может вызвать развитие геморрагического цистита, который может привести к уменьшению вместительности мочевого пузыря.

Особые указания

лечение доксорубицином следует проводить под контролем врача, имеющего опыт применения химиотерапевтических средств. При терапии цитотоксическими препаратами, особенно комбинированной, угнетается функция иммунной системы и возрастает риск развития вторичных неопластических заболеваний (таких как вторичный острый лейкоз с предлейкозной фазой или без нее). Рекомендуется, чтобы по крайней мере первая фаза лечения доксорубицином проходила в условиях стационара, поскольку пациенты должны находиться под медицинским контролем. До начала лечения доксорубицином и в процессе лечения необходимо контролировать результаты функциональных печеночных проб и основные гематологические показатели. Тошнота, рвота и воспаление слизистых оболочек часто носят очень тяжелый характер и требуют соответствующего лечения. Доксорубицин нельзя вводить в/м или п/к. Экстравазация. Экстравазация доксорубицина вызывает тяжелый и прогрессирующий некроз тканей. Признаками экстравазации являются боль или жжение в месте в/в введения препарата. В случае экстравазации следует немедленно прекратить введение препарата и сделать инъекцию в другую вену. К пораженному месту необходимо приложить пакет со льдом. Есть информация о проведении с различным успехом других мероприятий (промывание изотоническим р-ром натрия хлорида, локальная инфильтрация ГКС или 8,4% р-ром натрия гидрокарбоната, аппликации диметилсульфоксида или 1% гидрокортизонового крема). Кардиотоксичность. Доксорубицин является кардиотоксическим соединением. Возможны тахикардия, изменения ЭКГ. Сердечная недостаточность может развиваться внезапно без предшествующих признаков на ЭКГ как во время лечения доксорубицином, так и через несколько недель после окончания терапии. Она может быть рефрактерна к терапии. Риск развития кардиомиопатии постепенно возрастает при повышении доз. Кумулятивная доза доксорубицина, которую пациент получает на протяжении жизни, не должна превышать 450–550 мг/м2 поверхности тела. При превышении этой дозы значительно возрастает риск развития необратимой застойной сердечной недостаточности. При определении допустимой кумулятивной дозы доксорубицина следует учитывать предыдущее или одновременное лечения другими цитотоксическими препаратами (циклофосфамидом в высоких дозах, другими антрациклинами), а также лучевую терапию на область средостения. Возраст старше 70 лет или до 15 лет, а также сопутствующую патологию сердца следует рассматривать как факторы риска при определении целесообразности терапии доксорубицином. При лечении доксорубицином на ЭКГ могут наблюдаться уменьшение амплитуды зубцов комплекса QRS, пролонгация систолического интервала, а также уменьшение фракции выброса. У пациентов, ранее лечившихся другими антрациклинами или циклофосфамидом, митомицином С или дакарбазином, а также получавших лучевую терапию на область средостения, кардиотоксические эффекты могут проявляться при использовании препарата в дозах, более низких рекомендуемой максимальной кумулятивной. Имеются сообщения о возникновении острых тяжелых аритмий во время или через несколько часов после введения доксорубицина. Особая осторожность необходима при лечении доксорубицином пациентов, имеющих болезни сердца (недавно перенесенный инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, кардиомиопатия, перикардит или аритмия), а также пациентов, получавших лечение другими кардиотоксическими препаратами, например циклофосфамидом. До, во время и после введения доксорубицина необходимо контролировать функцию сердца (с помощью ЭКГ, эхоКГ и измерения фракции выброса). Миелосупрессия. Поскольку при терапии доксорубицином часто наблюдается угнетение функции костного мозга, необходим регулярный мониторинг гематологических показателей. Чаще всего у пациентов развивается нейтропения, реже — тромбоцитопения и анемия. Количество форменных элементов крови достигает минимума через 10–14 дней после введения доксорубицина. Гематологические показатели обычно нормализуются через 21 день после введения препарата. Терапию доксорубицином нельзя начинать или продолжать, если количество полинуклеарных гранулоцитов меньше, чем 2000 клеток/мм3. При лечении острых лейкозов эта граница, с учетом обстоятельств, может быть ниже. В результате тяжелой миелосупрессии могут возникать кровотечения или развиваться суперинфекция, которые требуют снижения дозы или прекращение терапии доксорубицином. Поскольку доксорубицин действует как иммуносупрессор, следует принимать меры для предотвращения вторичных инфекций во время лечения препаратом. Гиперурикемия. Как и при лечении другими антинеопластическими средствами, при терапии доксорубицином лизис опухоли может вызвать гиперурикемию с развитием острой подагры или уратной нефропатии. Нарушение функции печени Поскольку доксорубицин экскретируется преимущественно с желчью, при нарушении функции печени или печеночной недостаточности выведение доксорубицина может замедляться, а токсические эффекты усиливаться. Поэтому перед началом и в процессе терапии рекомендуется проводить функциональные печеночные пробы (определять уровни АлАТ и АсАТ, ЩФ и билирубина). Следует контролировать уровень мочевой кислоты в крови. Пациенты должны употреблять достаточное количество жидкости (минимум 3 л/м2 поверхности тела ежедневно). При необходимости можно применять ингибиторы ксантиноксидазы (аллопуринол). И мужчины, и женщины должны применять эффективные контрацептивные мероприятия во время и по крайней мере на протяжении 3 мес после окончания терапии доксорубицином. Изменение окраски мочи. Пациентов следует предупредить, что доксорубицин может окрашивать мочу в красный цвет, особенно вскоре после введения. Это явление не имеет клинического значения. Внутрипузырное введение. Доксорубицин не следует вводить внутрипузырно при наличии инвазивных опухолей, проросших через стенку мочевого пузыря, а также при наличии инфекций мочевых путей и наличии цистита. Период беременности и кормления грудью. Исследование репродуктивной токсичности на животных показали, что доксорубицин обладает тератогенным и эмбриотоксическим действием. Он выводится с грудным молоком. Доксорубицин не следует применять в период беременности и кормления грудью. Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. В зависимости от индивидуальной чувствительности доксорубицин может отрицательно влиять на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами.

Взаимодействие

при применении доксорубицина после или одновременно с другими кардиотоксическими или противоопухолевыми (особенно миелотоксическими) препаратами необходима осторожность. Максимальные концентрации доксорубицина в тканях, продолжительность терминального периода полувыведения и объем распределения могут увеличиваться при одновременном применении верапамила. Доксорубицин может вызывать обострение геморрагического цистита, вызванного предыдущей терапией циклофосфамидом. Поскольку доксорубицин быстро метаболизируется в печени и выводится преимущественно с желчью, при одновременном применении гепатотоксических химиопрепаратов (например метотрексата) токсичность доксорубицина потенциально может повышаться вследствие снижения печеночного клиренса препарата. При комбинированном применении циклофосфамида в высоких дозах и доксорубицина концентрации обоих соединений в сыворотке крови повышаются. Это может привести к чрезмерной миелосупрессии и иммуносупрессии и усилению побочных эффектов. Ингибиторы ферментов группы цитохрома Р450 (например циметидин и ранитидин) могут замедлять метаболизм доксорубицина, что приводит к усилению его токсических эффектов. Индукторы ферментов цитохрома Р450 могут ускорять метаболизм доксорубицина, снижая эффективность терапии. Доксорубицин потенцирует действие лучевой терапии и способен, даже спустя некоторое время после окончания курса облучения, вызывать тяжелые симптомы со стороны облученной области. Нельзя допускать контакта препарата с любыми щелочными р-рами, поскольку это вызывает гидролиз доксорубицина. Доксорубицин не следует смешивать с гепарином и флуороурацилом, поскольку при этом может образовываться осадок. Не рекомендуется смешивать доксорубицин с другими препаратами.

Передозировка

при передозировке наблюдаются те же симптомы, что и при терапевтическом применении доксорубицина, однако интенсивность их выше. Разовая доза доксорубицина в 250–500 мг является летальной. На протяжении 24 ч после передозировки может развиться острая дегенерация миокарда. Возможна тяжелая миелосупрессия с уменьшением количества форменных элементов крови до минимума через 10–15 дней после введения доксорубицина. Сердечная недостаточность может развиться на протяжении 6 мес после передозировки. В случае передозировки следует проводить симптоматическую и поддерживающую терапию. Следует как можно ранее назначить сердечные гликозиды и диуретики. Поскольку вследствие тяжелой миело- и иммуносупрессии могут возникать кровотечения и развиваться инфекции, следует принимать соответствующие профилактические меры. Может потребоваться гемотрансфузия и изоляция больных в стерильных больничных боксах. Гемодиализ в случае передозировки доксорубицина неэффективен.

Условия хранения

при температуре 2–8 °C в оригинальной упаковке (для защиты от света). Набирать р-р из флаконов следует непосредственно перед использованием. С микробиологической точки зрения разбавленный р-р следует использовать немедленно. Если р-р для инфузий не используется сразу же, срок и условия его хранения должно контролировать ответственное лицо. Период хранения р-ра обычно не должен превышать 24 ч при температуре 2–8 °C. Исследования продемонстрировали отсутствие значительных изменений разбавленного р-ра доксорубицина после его хранения на протяжении 24 ч при температуре 2–8 °C в защищенном или незащищенном от света месте.