ДОЦЕТАКСЕЛ Аккорд / DOCETAXEL Accord

Фармакологические свойства

Доцетактин - противоопухолевый препарат, который способствует сбору тубулина в стабильные микротрубочки i подавляет их распад, что вызывает значительное снижение концентрации свободного тубулина. Связывание доцетаксела с микротрубочками не влияет на количество протофиламентив. Доцетаксел in vitro разрушает микротубулярной сетку в клетках, которая необходима для жизненно важных митотических i интерфазових клеточных функций. Доцетаксел создает высокие внутриклеточные концентрации и сохраняется в клетках длительное время. Kpим того, доцетаксел проявляет активность в отношении некоторых клеток, продуцирующих в избыточном количестве р-гликопротеин, который кодируется геном множественной резистентности.

Показания

Рак молочной железы В комбинации с доксорубицином i циклофосфамидом доцетаксел показан для адъювантной терапии больных с: операбельным раком молочной железы с поражением лимфатических узлов; операбельным раком молочной железы без поражения лимфатических узлов. Адъювантной терапии операбельного рака молочной железы без поражения лимфатических узлов следует проводить больным, подлежат химиотерапии в соответствии с принятыми международными критериями для первичной терапии ранних стадий рака молочной железы. Таксотер в комбинации с доксорубицином показан для лечения местно или метастатического рака молочной железы у пациентов, ранее не получавших цитотоксической терапии по поводу этого заболевания. Монотерапия доцетаксела показана для лечения пациентов с местно или метастатическим раком молочной железы после неэффективной цитотоксической терапии, которая включала антрациклин или алкилувальний средство. Таксотер в комбинации с трастузумабом показан для лечения пациентов с метастатическим раком молочной железы с повышенной экспрессией HER-2 опухолевыми клетками, которые ранее не получали химиотерапии по поводу метастазов. Таксотер в комбинации с капецитабином показан для лечения пациентов с местно или метастатическим раком молочной железы после неудачной цитотоксической терапии, включавшей антрациклин. Немелкоклеточным раком легких Доцетаксел показан для лечения пациентов с местно или метастатическим немелкоклеточным раком легких после неэффективной предшествующей химиотерапии. Таксотер в комбинации с цисплатином показан для лечения пациентов с неоперабельным местно или метастатическим немелкоклеточным раком легких если предыдущая химиотерапия по поводу этого состояния не проводилась. Рак предстательной железы Таксотер в комбинации с преднизоном или преднизолоном показан для лечения пациентов с гормоностийким метастатическим раком предстательной железы. аденокарцинома желудка Таксотер в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом показан для лечения пациентов с метастатической аденокарциномой желудка, включая аденокарциному гастроэзофагеального отдела, которые предварительно не получали химиотерапии по поводу метастазов. Рак головы и шеи Таксотер в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом показан для индукционной терапии больных местно сквамозноклитинну карциному головы и шеи.

Применение

вводят в дозе 100 мг/м2 путем одночасовой в/в инфузии каждые 3 нед. В случае развития на фоне терапии доцетакселом выраженной нейтропении (нейтрофильных гранулоцитов менее 500 в 1 мм3), сочетающейся с лихорадкой, а также при кожных реакциях или выраженной периферической полинейропатии дозу необходимо снизить до 75 мг/м2. За 24 ч до введения доцетаксела всем больным назначают внутрь дексаметазон в дозе 8 мг 2 раза в сутки; прием продолжают в течение 3 дней. Эта мера позволяет уменьшить задержку жидкости в организме при лечении доцетакселом.

Противопоказания

Гиперчувствительность к действующему веществу или вспомогательных веществ. Начальный уровень нейтрофилов <1500 клеток / мм 3. Тяжелые нарушения функции печени (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Следует учитывать также противопоказания для применения других лекарственных средств, которые назначают в сочетании с доцетакселом.

Побочные эфекты

Наиболее распространенными побочными реакциями при введении доцетаксела в качестве монотерапии являются: нейтропения (оборотная и некумулятивные, низкий уровень нейтрофилов достигался в среднем на 7-й день и средняя продолжительность тяжелой нейтропении <500 клеток / мм 3 составляла 7 дней), анемия, облысение, тошнота, рвота, стоматит, диарея и астения. Тяжесть побочных эффектов доцетаксела может повышаться при назначении доцетаксела в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами. Были зарегистрированы побочные эффекты (все степени тяжести) при назначении комбинации доцетаксела и трастузумаба. В группе, которую лечили комбинацией доцетаксела с трастузумабом, по сравнению с группой монотерапии доцетакселом наблюдалось повышение количества случаев серьезных побочных эффектов и побочных эффектов IV степени. Для комбинации с капецитабином чаще появление нежелательных эффектов была связана с лечением пациентов с раком молочной железы после неэффективного лечения антрациклином (см. Инструкцию по применению капецитабина). Побочные реакции, которые часто наблюдались при лечении доцетакселом. Со стороны иммунной системы. Реакции гиперчувствительности обычно возникали в первые несколько минут после начала инфузии доцетаксела и обычно были легкими или умеренно выраженными. Большинство зарегистрированных симптомов представляли собой приливы, кожные высыпания с зудом или без, ощущение сжатия в груди, боль в спине, одышка, лихорадка или озноб. Тяжелые реакции характеризовались артериальной гипотензии и / или бронхоспазмом или генерализованный высыпанием / эритемой. Со стороны нервной системы. Развитие тяжелой периферической нейротоксичности требовал снижения дозы. Нейросенсорные проявления от легких до умеренных характеризовались парестезии, дизестезией или болью, в том числе жгучим. Нейромоторного эффекты главным образом характеризовались слабостью. Со стороны кожи и подкожной ткани. Наблюдались оборотные кожные реакции, которые обычно расценивались как легкие или умеренные. Реакции характеризовались высыпанием, включая ограниченные высыпания, преимущественно на коже ступней i кистей (включая тяжелый ладонно-подошвенный синдром, или пальмарном-плантарного эритродизестезии), а также предплечий, лица i груди, i часто сопровождались зудом. Высыпания обычно появлялись в течение недели после инфузии доцетаксела. Реже сообщалось о тяжелых реакциях, такие как высыпания с последующей десквамацией кожи, иногда приводило к прерыванию или отмены терапии доцетакселом. Тяжелые изменения ногтевых пластинок характеризуются гипо- или гиперпигментацией, а иногда болью i онихолизис. Нарушение общего и реакции в месте введения препарата. Реакции в месте введения инфузии, как правило, были легкими и проявлялись в виде гиперпигментации, воспаление, покраснение или сухости кожи, флебитов или экстравазации или отека вен. Задержка жидкости проявлялась в виде периферических отеков и реже - в виде плеврального выпота, перикардиального выпота, асцита и увеличения массы тела. Периферический отек обычно начинается с нижних конечностей и может стать генерализованным с увеличением массы тела на 3 кг или больше. Задержка жидкости носит кумулятивный характер.

Особые указания

Доцетактин - противоопухолевый препарат, поэтому, как i при применении других потенциально токсичных веществ, необходимо соблюдать осторожность при его применении i приготовлении растворов доцетаксела. Рекомендуется надевать перчатки. Если концентрат, полуготовый раствор или раствор для инфузий доцетаксел попадает на кожу, ее необходимо немедленно тщательно вымыть водой с мылом. При попадании концентрата, полуготового раствора или раствора для инфузий доцетаксела на слизистые оболочки их следует немедленно тщательно промыть водой. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. Исследование in vitro показали, что метаболизм доцетаксела может изменяться при одновременном введении препаратов, индуцируют, подавляют или метаболизируются под действием цитохрома Р450-3A (и, таким образом, могут подавлять фермент конкурентным способом), как циклоспорин, терфенадин, кетоконазол, эритромицин и тролеандомицин. Поэтому необходимо с осторожностью назначать одновременное лечение этими препаратами, поскольку существует потенциальная возможность значимого взаимодействия. Доцетаксел демонстрирует высокий уровень связывания с белками плазмы крови (> 95%). Хотя потенциальная взаимодействие доцетаксела in vivo с одновременно назначаемыми лекарственными средствами формально не исследовалось, взаимодействия in vitro с препаратами, которые демонстрируют высокую степень связывания с белками, такими как эритромицин, дифенгидрамин, пропранолол, пропафенон, фенитоин, салицилаты, сульфаметоксазол и натрия вальпроат, не влияли отрицательно на связывание доцетаксела с белками крови. Кроме того, дексаметазон не влиял на связывание доцетаксела с белками крови. Доцетаксел не влиял на связывание с белками дигитоксину. Одновременное назначение доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не влияло на фармакокинетику этих лекарственных средств. Ограниченные данные, полученные в неконтролируемом исследовании, позволяли предположить взаимодействие между доцетакселом и карбоплатином. При комбинации с доцетакселом клиренс карбоплатина был приблизительно на 50% больше величины, о которых ранее сообщали при применении монотерапии карбоплатином. Фармакокинетика доцетаксела при наличии преднизона исследовалась у пациентов с метастатическим раком предстательной железы. Доцетаксел метаболизируется CYP3A4, и, как известно, преднизон индуцирует CYP3A4. Не наблюдалось статистически значимого влияния преднизона на фармакокинетику доцетаксела. Доцетаксел следует назначать с осторожностью пациентам, которые одновременно получают мощные ингибиторы CYP3A4 (например, ингибиторы протеазы, такие как ритонавир, азоловые противогрибковые средства, в частности кетоконазол или итраконазол). Исследование взаимодействия лекарственных средств, проводили для пациентов, которые получали кетоконазол и доцетаксел, показало, что клиренс доцетаксела был снижен наполовину в результате воздействия кетоконазола, возможно, из-за того, что метаболизм доцетаксела включает CYP3A4 как главный (единственный) метаболический путь. Усугублено переносимость доцетаксела может наблюдаться даже при низких дозах. Спирт, содержащийся в доцетаксел, может изменять клинические эффекты других лекарственных препаратов. особенности применения У пациентов с раком молочной железы, немелкоклеточным раком при отсутствии противопоказаний можно применять премедикацию, которая заключается в пероральном приеме ГКС, такого как дексаметазон в дозе 16 мг в сутки (например, 8 мг 2 раза в сутки) в течение 3 дней, начиная за 1 день до введения доцетаксела, что может уменьшить частоту развития и выраженность аллергических реакций. Для пациентов с раком предстательной железы премедикацию проводить пероральным препаратом дексаметазона в дозе 8 мг в 12:00, 3:00 и 1:00 к инфузии доцетаксела. гематология Нейтропения - частая побочная реакция доцетаксела. Количество нейтрофилов достигает самого низкого уровня в среднем на 7-й день, а у больных, предварительно прошли интенсивное лечение - даже раньше. Частый контроль полной картины крови следует проводить всем больным, кто получает доцетаксел. Лечение доцетаксела можно восстанавливать, когда количество нейтрофилов будет равным или превысит 1500 / мм 3. В случае тяжелой нейтропении (<500 / мм 3 в течение 7 и более дней) во время курса терапии доцетаксела в последующие курсы лечения рекомендуется уменьшить дозу или применить соответствующее симптоматическое лечение. В случае лечения больных комбинацией доцетаксела с цисплатином и 5-фторурацилом (5-ФУ) фебрильная нейтропения и нейтропенической инфекции развивались реже, если больным применять Г-КСФ с профилактической целью. Больным, которые получают 5-ФУ, следует проводить профилактику с помощью Г-КСФ для снижения риска развития осложненной нейтропении (фебрильная нейтропения, пролонгированная нейтропения или нейтропеническая инфекция). Следует проводить строгий мониторинг больных, находящихся на лечении 5-ФУ. У пациентов, получавших лечение доцетакселом в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (ТАС), фебрильная нейтропения и / или нейтропеническая инфекция возникали реже, если больные проходили первичную профилактику с помощью Г-КСФ. Для пациентов, которые получают адъювантной терапии исследования ТАС по поводу рака молочной железы, целесообразно рассмотреть возможность первичной профилактики Г-КСФ для снижения риска осложненной нейтропении (фебрильной нейтропении, пролонгированного нейтропении или нейтропенической инфекции). Пациенты, которые получают лечение по схеме исследования ТАС, должны находиться под тщательным наблюдением. Реакции гиперчувствительности. Необходимо тщательное наблюдение за состоянием пациентов по развитию реакций гиперчувствительности, особенно во время первой и второй инфузий. Реакции гиперчувствительности могут возникнуть в первые несколько минут инфузии доцетаксела, поэтому должны быть доступны средства, необходимые для лечения артериальной гипотензии и бронхоспазма. Если развились такие легкие проявления реакции гиперчувствительности как покраснение или местные кожные реакции, нет необходимости в отмене лечения. Однако тяжелые реакции, например, выраженная артериальная гипотензия, бронхоспазм или генерализованные высыпания / эритема, требуют немедленного прекращения введения доцетаксела и назначения соответствующей терапии. Запрещается повторно лечить доцетакселом пациентов, у которых наблюдалась тяжелая реакция гиперчувствительности. Со стороны кожи. Наблюдались случаи локализованной эритемы кожи конечностей (на ладонях и подошвах стоп) с отеком и с дальнейшей десквамацией эпителия. Были зарегистрированы тяжелые симптомы, например, кожные высыпания с последующей десквамацией эпителия, которые приводили к прерыванию или полной отмены лечения доцетаксела. Задержка жидкости. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов с тяжелой задержкой жидкости в организме, например, в виде плеврального, перикардиального выпота и асцита. Пациенты с поражениями печени. Пациенты, которым проводили монотерапию доцетакселом в дозе 100 мг / м2 и которые демонстрировали серологические уровни трансаминаз (АЛТ и / или АСТ) более чем в 1,5 раза выше верхней границы нормы (верхняя граница нормы) в сочетании с уровнем щелочной фосфатазы в 2,5 раза выше верхней границы нормы, продемонстрировали повышенный риск возникновения тяжелых побочных реакций, таких как летальные последствия в результате токсического действия препарата, включая сепсис и желудочно-кишечные кровотечения, которые могли быть летальными, фебрильной нейтропенией, инфекции, тромбоцитопения, стоматит и астении. Рекомендуемая доза доцетаксела для пациентов с повышенным уровнем показателей функции печени (ПФП) составляет 75 мг / м2, и уровни ПФП необходимо измерять до начала лечения и перед каждым циклом. Для пациентов с уровнем сывороточного билирубина> ВМН и / или уровнями АЛТ и АСТ в 3,5 раза> ВМН в сочетании с повышением уровня щелочной фосфатазы в сыворотке в 6 раз> ВМН нет рекомендаций по уменьшению дозы и доцетаксел необходимо назначать только при наличии строгих показаний . В комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом для лечения аденокарциномы желудка. С базового клинического исследования были исключены пациенты с уровнями АЛТ и / или АСТ в 1,5 раза выше верхней границы нормы, которые сопровождались повышением уровней щелочной фосфатазы в 2,5 раза> ВМН и уровнем билирубина> ВМН; для таких пациентов нет рекомендаций по уменьшению дозы и доцетаксел необходимо назначать только при наличии строгих показаний. Данных по лечению пациентов с поражениями печени доцетакселом в комбинации с другими препаратами нет. Пациенты с нарушением функции почек. Нет данных по лечению доцетакселом пациентов с тяжелым нарушением функции почек. Нервная система. Развитие тяжелой периферической нейротоксичности требует снижения дозы. Токсичность для сердца. Сердечная недостаточность наблюдалась у пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с трастузумабом, особенно после химиотерапии, содержащей препараты группы антрациклинов (доксорубицин или эпирубицин). Сердечная недостаточность может быть умеренной или тяжелой и ассоциироваться с высоким риском летальности. Если есть необходимость применять доцетаксел в комбинации с трастузумабом, пациентам необходимо пройти обследование сердечной деятельности до начала терапии. В дальнейшем необходимо проводить мониторинг функции сердца (например, каждые 3 месяца) для выявления пациентов, у которых может развиться сердечная дисфункция. Более подробная информация содержится в инструкции трастузумаба. Другие. Контрацептивные меры необходимо применять как мужчинам, так и женщинам в течение всего периода лечения и после прекращения терапии еще в течение не менее 6 месяцев. Дополнительные предосторожности при применении для адъювантной терапии рака молочной железы. Осложнена нейтропения. Необходимо рассмотреть целесообразность применения Г-КСФ и снижение дозы доцетаксела пациентам, которые демонстрируют осложненную нейтропению (пролонгированная нейтропения, фебрильная нейтропения или инфекция). Со стороны пищеварительного тракта. Такие симптомы как боль в животе и болезненность, высокая температура, диарея, с нейтропенией и без нейтропении могут быть ранними проявлениями серьезной желудочно-кишечной токсичности и подлежат обязательной оценке и немедленном лечению. Застойная сердечная недостаточность. Наблюдение за состоянием пациентов с симптомами застойной сердечной недостаточности необходимо во время лечения и в период после лечения. Лейкоз. Риск развития отсроченной миелодисплазии или острого миелолейкоза у пациентов, лечившихся комбинацией доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида (исследование ТАС), вызывает необходимость контроля основных гематологических показателей. Пациенты с метастазами в ≥4 лимфатических узлов. В ходе промежуточного анализа соотношение польза / риск для пациентов из группы ТАС, которые имеют метастазы в ≥ 4 лимфатические узлы, а не определялось. Пациенты пожилого возраста. Нет данных относительно применения доцетаксела в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом пациентам в возрасте> 70 лет. Необходимо тщательное наблюдение за состоянием пациентов пожилого возраста при лечении ТСF. Предостережение относительно вспомогательных веществ. Препарат содержит спирт. Это приводит вредность препарата для пациентов, страдающих алкоголизмом, а также пациентов, относящихся к группам высокого риска, например, человек с заболеванием печени или нервной системы (например, эпилепсией). Применение в период беременности или кормления грудью. Данных о применении доцетаксела беременным женщинам нет. Доцетаксел продемонстрировал эмбриотоксичность и фетотоксичность у животных и снижение фертильности. Подобно другим цитотоксических препаратов, доцетаксел может причинить вред плоду при назначении его беременным женщинам. Поэтому препарат не следует назначать женщинам в период беременности. Женщинам репродуктивного возраста, которые получают доцетаксел, необходимо рекомендовать избегать беременности, а в случае ее возникновения следует немедленно сообщить врачу. Методы контрацепции следует применять в течение всего периода лечения. Согласно результатам неклинических исследований доцетаксел имеет генотоксическое действие и может изменять мужскую фертильность. Поэтому перед началом лечения мужчинам следует рекомендовать консервировать сперму и во время лечения и в течение 6 месяцев после окончания лечения применять надежные меры контрацепции. Доцетаксел - липофильное вещество, однако неизвестно, проникает ли препарат в грудное молоко. За возможного развития побочных реакций у младенцев необходимо прекратить кормление грудью во время терапии доцетакселом. Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами не исследовалось. Спирт, содержащийся в препарате, может повлиять на способность управлять.

Передозировка

Известно несколько случаев передозировки. Антидот, который можно было бы применить при передозировке доцетаксела, неизвестен. В случае передозировки пациента необходимо перевести в специализированное отделение i тщательно контролировать жизненно важные функции. При передозировке возможно усиление побочных реакций. Основные ожидаемые проявления передозировки - угнетение костного мозга, периферической невропатии i воспаление слизистых оболочек. Немедленно после обнаружения передозировки пациентам необходимо как можно быстрее ввести Г-КСФ в терапевтических дозах. Если есть необходимость проводят другие симптоматические меры.

Условия хранения

в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C. Не охлаждать и не замораживать.