АЗОПТ (бринзоламид) / AZOPT (brinzolamide)

Фармакологические свойства

бринзоламид ((R)-(+)-4-этиламино-2-(3-метоксипропил)-3,4-дигидро-2Н-тиено[3,2-e]-1,2-тиазин-6-сульфонамид-1,1-диоксид) - противоглаукомное средство, ингибитор карбоангидразы. Селективно угнетает активность карбоангидразы II (КА II). Карбоангидраза (КА) - фермент, участвующий в процессе гидратации диоксида углерода и дегидратации угольной кислоты. В организме человека этот фермент представлен различными изоферментными формами, наиболее активной из которых является КА II, первоначально обнаруженная в эритроцитах, а затем и в клетках других тканей, включая ткани глаза. Ингибирование КА ресничного тела глаза приводит к снижению секреции внутриглазной жидкости (преимущественно за счет уменьшения образования ионов бикарбоната с последующим снижением транспорта натрия и жидкости) и понижению внутриглазного давления, повышение которого является основным фактором патогенеза поражения глазного нерва и глаукоматозного сужения поля зрения. Для бринзоламида in vitro показатели активности и селективности ингибирования относительно КА II составляют: ИК50 = 3,2 нМ, Ки = 0,13 нМ. После закапывания в глаз бринзоламид всасывается в кровь. Благодаря высокому сродству к КА ІІ бринзоламид быстро и легко проникает в эритроциты и имеет продолжительный период полувыведения из крови - приблизительно 111 дней. В организме человека образуется метаболит (N-дезэтил-бринзоламид), который также аккумулируется в эритроцитах и в присутствии бринзоламида активен преимущественно в отношении КА I. В плазме крови бринзоламид и его метаболит определяются в минимальных концентрациях, которые в большинстве случаев ниже предела чувствительности метода количественного определения (менее 7,5 нг/мл). Связывается с белками плазмы крови приблизительно на 60%. Бринзоламид выводится преимущественно с мочой в неизмененном виде (около 60%). Примерно 20% выводится в виде метаболита. В моче обнаруживаются также N-дезэтил-бринзоламид и небольшие количества N-дезметоксипропила и O-дезметилированного метаболита. При проведении фармакокинетических исследований здоровым добровольцам бринзоламид назначали внутрь по 1 мг в капсулах 2 раза в сутки на протяжении 32 нед. Для оценки уровня системного угнетения КА измерялась активность КА в эритроцитах. Насыщение бринзоламидом КА-II эритроцитов было достигнуто через 4 нед (концентрация в эритроцитах составила приблизительно 20 мкм). N-дезэтилбринзоламид накапливался в эритроцитах до достижения стабильной концентрации, которая находилась в пределах 6-30 мкмоль на протяжении 20-28 нед. Угнетение общей активности КА-II эритроцитов в равновесном состоянии составляло приблизительно 70-75%. Пациентам с умеренно выраженной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30-60 мл/мин) назначали внутрь по 1 мг бринзоламида 2 раза в сутки на протяжении 54 нед. Концентрация бринзоламида в эритроцитах через 4 нед находилась в пределах 20-40 мкм. В равновесном состоянии концентрация бринзоламида и его метаболита в эритроцитах находились в пределах 22-46,1 и 17,1-88,6 мкм соответственно. При снижении клиренса креатинина концентрация N-дезэтилбринзоламида в эритроцитах повышалась, а общая активность КА в эритроцитах снижалась, однако концентрация бринзоламида в эритроцитах и активность КА-II оставались неизменными. У пациентов со значительно выраженной почечной недостаточностью степень угнетения общей активности КА была выше, хотя она составила менее 90% в равновесном состоянии. При исследовании с местным введением в глаза концентрация бринзоламида в эритроцитах в равновесном состоянии была такой же, как и концентрация, установленная при пероральном приеме, однако концентрация N-дезэтилбринзоламида была ниже. Активность КА составляла приблизительно 40-70% от ее исходного уровня.

Показания

повышенное внутриглазное давление или открытоугольная глаукома (в качестве монотерапии у пациентов, нечувствительных к терапии блокаторами ?-адренорецепторов, или у пациентов, которым блокаторы ?-адренорецепторов противопоказаны, или в качестве дополнительного средства при терапии блокаторами ?-адренорецепторов).

Применение

при применении Азопта в качестве монотерапии или дополнительной терапии закапывают по 1 капле препарата в больной глаз (глаза) 2 раза в сутки. У некоторых пациентов лучший результат достигается при назначении по 1 капле 3 раза в сутки. После закапывания рекомендуется прижимать устье носослезного канала или плотно закрывать веки для снижения системной абсорбции препарата и снижения вероятности развития системных побочных эффектов. В случае замены другого противоглаукомного средства препаратом Азопт следует прекратить применение другого средства и через сутки перейти на Азопт. Если назначено несколько препаратов, их необходимо вводить в глаз с интервалом не менее 5 мин. Перед применением флакон необходимо хорошо встряхнуть.

Противопоказания

гиперчувствительность к компонентам препарата.

Побочные эфекты

в клинических исследованиях с участием более чем 1500 пациентов, применявших Азопт в качестве монотерапии или в комбинации с 0,5% р-ром тимолола малеата, наиболее частыми побочными эффектами были: изменения вкуса (горький или непривычный вкус) (5,3%), временная нечеткость зрения после инстилляции, длившаяся от нескольких секунд до нескольких минут (4,8%). Сообщалось также про следующие побочные эффекты, которые оценивали как бесспорно, вероятно или возможно связанные с применением препарата. Они возникали часто (<10%) или редко (? 1%). Офтальмологические эффекты Частые: нечеткость зрения, дискомфорт в глазах (преходящее жжение в глазах или ощущение покалывания после закапывания препарата), ощущение инородного тела в глазу, гиперемия. Редкие: сухость глаз, боль в глазах, выделения из глаз, зуд, кератит, блефарит, конъюнктивит, образование корочек по краям век, ощущение липкости, слезотечение, усталость глаз, кератопатия, конъюнктивальные фолликулы и нарушение зрения. Приведенные ниже офтальмологические побочные эффекты наблюдались только в исследованиях при применении Азопта в комбинации с тимололом. Редкие: эрозия роговицы. Системные эффекты Азопт является сульфонамидным ингибитором КА и может абсорбироваться, поступая в системный кровоток. В связи с этим возможны другие побочные эффекты, присущие этому классу лекарственных средств, хотя при проведении клинических испытаний они не наблюдались. Нежелательным системным эффектом, связанным с применением Азопта, о котором чаще всего сообщалось в клинических исследованиях, было изменение вкуса (горький или непривычный вкус в рту после закапывания препарата). Этот побочный эффект, вероятно, вызван проникновением глазных капель в носоглотку через носослезный канал. Прижатие устья носослезного канала или плотное закрывание век после закапывания позволяет снизить частоту возникновения этого побочного эффекта. Общие Редкие: боль в грудной клетке и алопеция. Со стороны ЖКТ Частые: изменение вкуса (горький или непривычный вкус). Редкие: сухость во рту, тошнота и диспепсия. Реакции гиперчувствительности Редкие: дерматит. Со стороны нервной системы Частые: головная боль. Редкие: парестезия, депрессия, головокружение. Со стороны дыхательной системы Редкие: ринит, одышка, фарингит, бронхит, носовое кровотечение и кровохарканье. Побочные эффекты со стороны ЖКТ, нервной системы, системы крови, почек и метаболизма, как правило, возникают при системном применении ингибиторов КА. Такие же типы побочных эффектов, присущие ингибиторам КА для перорального применения, могут возникнуть и при их местном применении.

Особые указания

Азопт является сульфаниламидом и подвергается системной абсорбции несмотря на то, что применяется местно. В связи с этим при применении бринзоламида в виде глазных капель могут возникнуть побочные реакции, характерные для сульфаниламидов. При появлении серьезных побочных реакций или гиперчувствительности применение следует прекратить. Опыт применения Азопта для лечения пациентов с псевдоэксфолиативной глаукомой и пигментной глаукомой ограничен. Применение бринзоламида у пациентов с закрытоугольной глаукомой не изучалось. Эффект воздействия бринзоламида на функцию эпителия роговицы при его повреждении не изучался. Специальных исследований по применению препарата у пациентов, которые носят контактные линзы, не проводилось, поэтому рекомендуется осуществлять наблюдение за такими пациентами при применении бринзоламида, поскольку ингибиторы КА могут влиять на гидратацию роговицы, и применение при этом контактных линз может повысить риск повреждения роговицы. При других повреждениях роговицы, например у пациентов с сахарным диабетом, также рекомендуется тщательный уход. Сообщалось, что бензалкония хлорид, который обычно используется как консервант в офтальмологических препаратах, может вызывать развитие точечной кератопатии и/или токсической язвенной кератопатии. Поскольку Азопт содержит бензалкония хлорид, необходим регулярный контроль при продолжительном лечении препаратом у больных с сухостью глаз или больных с повреждениями роговицы. Бензалкония хлорид может всасываться мягкими контактными линзами, поэтому пациентов следует предупредить о том, что необходимо подождать 15 мин после закапывания Азопта и лишь после этого надевать контактные линзы. Не следует применять Азопт во время ношения контактных линз. Возможность развития синдрома отмены после прекращения лечения препаратом не изучалась. Ингибиторы карбоангидразы при пероральном применении могут снижать способность к выполнению работы, требующей концентрации внимания и координации у пациентов пожилого возраста. Азопт абсорбируется при местном применении, поэтому возможно развитие указанных системных эффектов. Перед применением хорошо взболтать. Для предупреждения загрязнения кончика капельницы и суспензии не следует притрагиваться кончиком флакона-капельницы к векам и другим поверхностям. Флакон следует держать плотно закрытым. Нет необходимости в коррекции дозы препарата у лиц пожилого возраста. Эффективность и безопасность Азопта у пациентов в возрасте до 18 лет не установлена, поэтому назначать препарат таким пациентам не рекомендуется. Применение Азопта для лечения пациентов с печеночной недостаточностью не изучено, поэтому не рекомендуется назначать препарат таким пациентам. Применение Азопта у больных с ОПН (клиренс креатинина <30 мл/мин) или пациентов с гиперхлоремическим ацидозом не изучалось. Поскольку бринзоламид (и его метаболит) выводится главным образом с мочой, его применение у таких пациентов противопоказано. Контролируемых исследований эффективности и безопасности применения препарата у беременных не проводили. Экспериментальные исследования на животных установили наличие токсического влияния на репродуктивную функцию; потенциальный риск для человека не изучен. В связи с этим Азопт следует назначать беременным только в случае крайней необходимости, когда потенциальная польза для здоровья матери превышает возможный риск для плода. Неизвестно, поступает ли бринзоламид в грудное молоко, поэтому следует или отказаться от приема препарата, или прервать кормление грудью. Временная нечеткость зрения после закапывания препарата может отрицательно повлиять на способность к управлению автотранспортными средствами или работе с потенциально опасными механизмами. Если нечеткость зрения возникает сразу после закапывания, пациент должен подождать, пока зрение полностью восстановится.

Взаимодействие

в ходе клинических исследований при применении Азопта в комбинации с тимололом признаков взаимодействия не выявлено. В редких случаях при пероральном применении ингибиторов карбоангидразы с большими дозами салицилатов были зарегистрированы изменения кислотно-щелочного и электролитного баланса. Цитохром Р450, который отвечает за метаболизм бринзоламида, включает изоферменты CYP 3A4 (основной), CYP 2A6, CYP 2C8 и CYP 2C9. Можно ожидать, что такие ингибиторы CYP 3A4, как кетоконазол, итраконазол, клотримазол, ритонавир и тролеандомицин, способны угнетать метаболизм бринзоламида. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении ингибиторов CYP 3A4. Однако кумуляция бринзоламида в этом случае представляется маловероятной, поскольку он преимущественно выводится с мочой. Бринзоламид не является ингибитором изоферментов цитохрома Р450.

Передозировка

при местном применении бринзоламида не описана. При приеме внутрь могут возникнуть следующие симптомы: нарушение электролитного баланса, ацидоз, нарушения со стороны нервной системы. Лечение симптоматическое, необходим мониторинг уровней электролитов (особенно калия) в крови и контроль pH крови.

Условия хранения

при температуре 4-30 °С. Флакон после вскрытия должен быть использован в течение 4 нед.