АТАКАНД (Кандезартан) / ATACAND (Candesartan)

Фармакологические свойства

ангиотензин II - первичный вазоактивный гормон ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, принимает участие в патофизиологии АГ, сердечной недостаточности и других сердечно-сосудистых нарушений. Основные физиологические эффекты ангиотензина II, такие как сужение кровеносных сосудов, стимуляция секреции альдостерона, регуляция солевого и водного гомеостаза и стимуляция роста клеток, являются опосредованными через рецептор типа 1 (АТ1). Кандесартана цилексетил - пролекарство, пригодное для перорального применения. Быстро превращается в активное вещество, кандесартан, путем сложноэфирного гидролиза во время абсорбции в ЖКТ. Кандесартан - антагонист рецептора ангиотензина II, селективного для рецепторов АТ1, с прочным связыванием с рецептором и медленной диссоциацией с ним. Кандесартан не ингибирует АПФ, который превращает ангиотензин I в ангиотензин II и разрушает брадикинин. Влияние на АПФ и потенцирование брадикинина или вещества Р отсутствуют. В контролируемых клинических исследованиях, в которых кандесартан сравнивали с ингибиторами АПФ, частота возникновения кашля была ниже у пациентов, получавших кандесартана цилексетил. Кандесартан не связывается и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, которые играют важную роль в сердечно-сосудистой регуляции. Антагонизм рецепторов ангиотензина II (АТ1) приводит к дозозависимому повышению уровня ренина плазмы крови, ангиотензина I и II, а также к снижению концентрации альдостерона в плазме крови. АГ При АГ кандесартан приводит к дозозависимому длительному снижению АД. Антигипертензивная активность обусловлена снижением системного периферического сопротивления, которое не сопровождается рефлекторным повышением ЧСС. Ничто не указывает на серьезную или усиленную гипотензию после приема первой дозы или на реактивный эффект после прекращения лечения. После приема разовой дозы кандесартана цилексетила начало антигипертензивного эффекта наступает на протяжении 2 ч. При постоянной терапии максимальное снижение АД с любой дозой достигается на протяжении 4 нед и поддерживается при длительном лечении. Согласно данным метаанализа средний дополнительный эффект повышения дозы с 16 до 32 мг 1 раз в сутки был незначительным. С учетом межиндивидуальной вариабельности у некоторых пациентов возможен эффект выше среднего. При применении кандесартана цилексетила 1 раз в сутки обеспечивается эффективное и равномерное снижение АД в течение 24 ч с незначительным различием между эффектами максимальной и минимальной дозы. Кандесартан повышает почечный кровоток и/или не влияет на скорость гломерулярной фильтрации, или повышает ее, в то время как сосудистое сопротивление и фильтрационная фракция снижены. У пациентов с АГ и сахарным диабетом II типа терапия кандесартаном цилексетилом по 8-16 мг в течение 12 нед не вызывало побочного эффекта относительно уровня глюкозы в крови или липидного профиля. Сердечная недостаточность Лечение кандесартаном цилексетилом снижает смертность и уровень госпитализации вследствие сердечной недостаточности и устраняет симптомы у пациентов с нарушением систолической функции левого желудочка. Положительное влияние кандесартана на снижение смертности вследствие сердечно-сосудистых заболеваний или частоту первой госпитализации вследствие хронической сердечной недостаточности (ХСН) было неизменным независимо от возраста, пола и сопутствующего лечения. Кандесартан был также эффективен у пациентов, одновременно принимавших как блокаторы ?-адренорецепторов, так и ингибиторы АПФ, положительный эффект достигался независимо от того, принимал ли пациент ингибиторы АПФ в рекомендованной дозе. У пациентов с ХСН и нарушением систолической функции левого желудочка (фракция выброса левого желудочка ?40%) кандесартан снижает системное сосудистое сопротивление и легочное капиллярное давление, повышает активность ренина и концентрацию ангиотензина II в плазме крови, а также снижает уровень альдостерона. Абсорбция и распределение После перорального применения кандесартан цилексетил превращается в активное вещество кандесартан. Абсолютная биодоступность - 14%. Средняя максимальная концентрация в сыворотке крови (Сmax) достигается через 3-4 ч после приема препарата, возрастая линейно с повышением доз в пределах терапевтической дозы. Различия в фармакокинетике, связанной с половыми отличиями, не отмечены. Прием пищи не имеет существенного влияния на такой показатель кандесартана, как AUC. Кандесартан в значительной степени (более чем 99%) связывается с белками плазмы крови. Видимый объем распределения - 0,1 л/кг массы тела. Метаболизм и выведение Выводится в неизменном виде с мочой и желчью и лишь в незначительном количестве путем печеночного метаболизма. Время конечного полувыведения - приблизительно 9 ч. После многократного приема аккумуляции не отмечено. Общий клиренс плазмы крови - приблизительно 0,37 мл/мин/кг, а почечный клиренс - приблизительно 0,19 мл/мин/кг. Выделение кандесартана почками происходит как путем гломерулярной фильтрации, так и активной тубулярной секреции. После перорального приема дозы 14С-маркированного кандесартана цилексетила приблизительно 26% дозы выводится с мочой в виде кандесартана и 7% - в виде неактивного метаболита, хотя приблизительно 56% дозы - с калом в виде кандесартана и 10% - в виде неактивного метаболита. У лиц пожилого возраста (старше 65 лет) Сmax и AUC кандесартана повышены приблизительно на 50 и 80% соответственно по сравнению с пациентами молодого возраста. Тем не менее реакция АД и частота возникновения побочных эффектов являются одинаковыми после приема препарата в установленной дозе у пациентов молодого и пожилого возраста. У пациентов с почечной недостаточностью от легкой до средней степени тяжести по сравнению с пациентами с нормальной почечной функцией Сmax и AUC кандесартана повышались во время многократного приема приблизительно на 50 и 70% соответственно, тем не менее показатель периода полувыведения оставался неизменным. Соответствующие изменения у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью составляли приблизительно 50 и 110% соответственно. Конечный период полувыведения кандесартана был приблизительно удвоен у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Показатель AUC у больных, находящихся на гемодиализе, был подобен таковому у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. У пациентов с печеночной недостаточностью от легкой до средней степени тяжести выявляли повышение AUC на 23%.

Показания

эссенциальная гипертензия. Сердечная недостаточность и нарушение систолической функции левого желудочка (фракция выброса левого желудочка ?40%) в качестве дополнительной терапии к лечению ингибиторами АПФ или в случае их непереносимости.

Применение

АГ Рекомендуемая начальная и обычная поддерживающая доза составляет 8 мг 1 раз в сутки. Дозу можно повышать до 16 мг 1 раз в сутки. Если достаточный контроль АД не достигается через 4 нед лечения дозой 16 мг 1 раз в сутки, то ее можно повысить до максимальной - 32 мг 1 раз в сутки. Если контроль АД не достигается применением препарата в этой дозе, следует рассмотреть целесообразность альтернативных методов лечения. Терапию необходимо корректировать с учетом АД. Максимальный антигипертензивный эффект достигается на протяжении 4 нед от начала лечения. Лица пожилого возраста Корректировать начальную дозу нет необходимости. Пациенты с уменьшенным ОЦК Для пациентов с риском развития артериальной гипотензии, например для больных с возможным уменьшением ОЦК, следует рассматривать начальную дозу 4 мг. Почечная недостаточность У пациентов с почечной недостаточностью, включая находящихся на гемодиализе, начальная доза составляет 4 мг. Дозу необходимо корректировать с учетом АД. Опыт применения у больных с тяжелой почечной недостаточностью или почечной недостаточностью терминальной стадии (клиренс креатинина <15 мл/мин) ограничен. Печеночная недостаточность Пациентам с печеночной недостаточностью от легкой до средней степени тяжести рекомендуется начальная доза препарата 2 мг 1 раз в сутки. Дозу можно корректировать с учетом АД. Опыт применения у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью отсутствует. Сопутствующая терапия Как установлено, дополнительное применение гидрохлоротиазида сочетанно с Атакандом обусловливает адитивный антигипертензивный эффект. Пациенты негроидной расы Антигипертензивный эффект кандесартана менее выражен, чем у пациентов европеоидной расы. Титрование Атаканда в сторону повышения и сопутствующая терапия для контроля АД чаще необходимы у пациентов негроидной расы, чем у лиц европеоидной расы. Сердечная недостаточность Рекомендованная начальная доза Атаканда составляет 4 мг 1 раз в сутки. Титрование в сторону повышения к целевой дозе 32 мг 1 раз в сутки или максимальной переносимой дозе осуществляется путем удвоения дозы через период, составляющий не менее 2 нед. Особые категории пациентов Для пациентов пожилого возраста или пациентов с уменьшением ОЦК, почечной или печеночной недостаточностью от легкой до средней степени тяжести корректирование начальной дозы не требуется. Сопутствующая терапия Атаканд можно назначать вместе с другими препаратами для лечения сердечной недостаточности, включая ингибиторы АПФ, блокаторы ?-рецепторов, диуретики и препараты дигиталиса или комбинацию этих лекарственных средств. Применение. Атаканд принимают 1 раз в сутки вместе с пищей или без нее. Дети и подростки Безопасность и эффективность Атаканда для детей и подростков (до 18 лет) не установлены.

Противопоказания

гиперчувствительность к кандесартану цилексетилу или к любому из вспомогательных веществ. Период беременности и кормления грудью. Тяжелая печеночная недостаточность и/или застой желчи (холестаз).

Побочные эфекты

При лечении АГ Во время контролируемых клинических исследований побочные эффекты были легкими, временными и сравнимыми с плацебо. Общая частота возникновения побочных эффектов не указывала на зависимость от дозы или возраста. Частота отказа от терапии через побочные реакции была подобной в кандесартана цилексетила (3,1%) и плацебо (3,2%). Сообщалось о следующих распространенных (>1/100) побочных реакциях (частота возникновения побочных эффектов, которые как минимум на 1% превышали частоту возникновения таких эффектов при применении плацебо): Со стороны нервной системы Головокружение, головная боль. Инфекции и инвазии Инфекции дыхательных путей. Результаты лабораторных исследований Клинически значимого влияния Атаканда на лабораторные показатели не отмечали. При применении других ингибиторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы выявляли незначительное снижение гемоглобина. Повышался уровень креатинина, мочевины или калия и снижение уровня натрия. О повышении АлАТ, которое расценивали как побочное явление, не намного чаще сообщалось при применении Атаканда, чем плацебо (1,3% против 0,5%). Для пациентов, получающих Атаканд, постоянный мониторинг лабораторных показателей не является необходимым. Тем не менее пациентам с почечной недостаточностью рекомендуется периодически проводить мониторинг уровня калия и креатинина в сыворотке крови. При сердечной недостаточности Профиль побочного действия Атаканда у пациентов с сердечной недостаточностью соответствует фармакологическим свойствам этого препарата и состоянию здоровья пациентов. К распространенным побочным реакциям (?1/100, <1/10), выявленным во время проведения клинических исследований, относились: Со стороны сердечно-сосудистой системы Артериальная гипотензия. Нарушение метаболизма и питания Гиперкалиемия. Со стороны мочевыделительной системы Почечная недостаточность. Показатели лабораторных исследований Повышение уровня креатинина, мочевины и калия. Рекомендуется периодический мониторинг уровня креатинина и калия в сыворотке крови. Постмаркетинговое исследование О следующих побочных явлениях сообщалось очень редко (<1/10 000): Со стороны системы крови Лейкопения, нейтропения и агранулоцитоз. Нарушение метаболизма и питания Гиперкалиемия, гипонатриемия. Со стороны нервной системы Головокружение, головная боль. Со стороны ЖКТ Тошнота. Со стороны гепатобилиарной системы Повышение уровня ферментов печени, аномалия печеночной функции или гепатит. Со стороны кожи и подкожной ткани Ангионевротичний отек, сыпь, крапивница, зуд. Со стороны скелетно-мышечной системы, соединительной ткани Боль в спине, артралгия, миалгия. Со стороны мочевыделительной системы Нарушение почечной функции, включая почечную недостаточность у предрасположенных к этому пациентов.

Особые указания

Почечная недостаточность Как и в случае с другими препаратами, ингибирующими ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, можно ожидать изменения почечной функции у предрасположенных к этому пациентов, принимающих лечение Атакандом. При применении Атаканда у пациентов с АГ с почечной недостаточностью, рекомендуется периодический мониторинг уровня калия и креатинина в сыворотке крови. Опыт применения у больных с тяжелой почечной недостаточностью или почечной недостаточностью терминальной стадии (клиренс креатинина <15 мл/мин) ограничен. У этих пациентов необходимо титровать Атаканд в сочетании с мониторингом АД. Оценка состояния пациентов с сердечной недостаточностью должна включать периодическую оценку почечной функции, особенно у лиц пожилого возраста старше 75 лет и у больных с почечной недостаточностью. Во время титрования дозы Атаканда рекомендуется мониторинг уровня креатинина и калия в сыворотке крови. Клинические исследования при участии пациентов с сердечной недостаточностью не включали лиц с уровнем креатинина в сыворотке крови >265 ммоль/л (>3 мг/дл). Сопутствующая терапия ингибитором АПФ при сердечной недостаточности Риск побочных эффектов, особенно при недостаточности почечной функции и гиперкалиемии, может повыситься при применении кандесартана в комбинации с ингибитором АПФ. Эти пациенты требуют регулярного и тщательного наблюдения. Гемодиализ Во время проведения диализа АД может быть особенно чувствительно к блокаде рецептора АТ1 вследствие уменьшения объема плазмы крови и активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Для пациентов, находящихся на гемодиализе, необходимо внимательно титровать Атаканд и тщательно контролировать АД. Стеноз почечной артерии Другие лекарственные средства, влияющие на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, например ингибиторы АПФ, могут повышать уровень мочевины крови и креатинина сыворотки крови у пациентов с билатеральным стенозом почечной артерии или стенозом артерии, ведущей к одной почке. Подобный эффект можно ожидать при применении антагонистов рецепторов ангиотензина II. Трансплантация почки Опыт применения Атаканда у пациентов, недавно перенесших трансплантацию почки, отсутствует. Артериальная гипотензия Во время применения Атаканда у пациентов с сердечной недостаточностью может возникнуть гипотензия. Как это описывается для других препаратов, влияющих на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, она также может возникнуть у пациентов с АГ и сниженным ОЦК, например у принимающих диуретики в высоких дозах. В начале терапии следует соблюдать осторожность, а попытаться корректировать гиповолемию. Анестезия и хирургические вмешательства У пациентов, получающих лечение антагонистами ангиотензина II, гипотензия может развиться во время анестезии и хирургического вмешательства через блокаду ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. В очень редких случаях гипотензия может быть настолько тяжелой, что потребуется применение в/в жидкостей и/или вазопрессоров. Стеноз аорты и митрального клапана (обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия) Как и в случае с другими сосудорасширяющими средствами, особую осторожность необходимо соблюдать при лечении пациентов с гемодинамически значимым стенозом аорты или митрального клапана, или обструктивной гипертрофической кардиомиопатией. Первичный гиперальдостеронизм Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом обычно не реагируют на антигипертензивные лекарственные средства, действующие путем ингибирования ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Таким образом применять Атаканд не рекомендуется. Гиперкалиемия Базируясь на опыте применения других лекарственных средств, влияющих на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, сопутствующее применение Атаканда вместе с калийсберегающими диуретиками, калиевыми добавками, заменителями соли, содержащими калий, или другими лекарственными средствами, которые могут повысить уровень калия (например гепарин), может привести к повышению уровня калия в сыворотке крови у пациентов с АГ. У больных с сердечной недостаточностью, находящихся на терапии Атакандом, может возникнуть гиперкалиемия. Во время лечения Атакандом пациентов с сердечной недостаточностью рекомендуется периодический мониторинг уровня калия в сыворотке крови, особенно, если этот препарат принимают одновременно с ингибиторами АПФ и калийсберегающими диуретиками, например спиронолактоном. Общие сведения У пациентов, сосудистый тонус и функция почек которых зависят преимущественно от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (например пациенты с тяжелой застойной сердечной недостаточностью или с заболеванием почек, включая стеноз почечной артерии), лечение другими лекарственными средствами, влияющими на эту систему, ассоциировалось с острой гипотензией, азотемией, олигурией или в редких случаях - с острой почечной недостаточностью. Возможность подобных эффектов нельзя исключать при применении антагонистов рецепторов ангиотензина II. Как и в случае с любым другим антигипертензивным препаратом, чрезмерное снижение АД у пациентов с ишемической кардиопатией или ишемическим цереброваскулярным заболеванием может привести к инфаркту миокарда или инсульту. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, лактазной недостаточности Лаппа или мальабсорбции глюкозы-галактозы не следует принимать это лекарственное средство. Период беременности и кормления грудью Существуют ограниченные данные относительно применения Атаканда в период беременности, которых недостаточно, чтобы сделать выводы о потенциальном риске для плода, когда препарат применяется в I триместр. У людей почечная перфузия плода зависит от развития ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, начинается во II триместр. Риск для плода повышается, если принимать Атаканд во II или III триместр беременности. Применение во II и III триместры беременности лекарственных средств, действующих непосредственно на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, может причинить вред плоду и новорожденному (гипотензия, почечная дисфункция, олигурия и/или анурия, олигогидрамнион, гипоплазия черепа, задержка внутриутробного развития) и летальный исход. Описаны случаи гипоплазии легких, аномалий лица и контрактур конечностей. В исследовании на животных с применением кандесартана цилексетила выявлено повреждение почек у плода на поздних сроках беременности и новорожденных. Этот механизм считается фармакологически опосредованным через влияние на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему. С учетом вышеприведенной информации Атаканд не рекомендуется применять в период беременности. Если беременность определятся во время лечения, применение Атаканда необходимо прекратить. Не установлено, проникает ли кандесартан в грудное молоко, но из-за наличия потенциально нежелательного действия на детей, находящихся на грудном вскармливании, Атаканд не следует применять в период кормления грудью. Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами маловероятно. Во время управления транспортными средствами и работы с механизмами следует учитывать головокружение и утомляемость, которые могут возникнуть в период лечения.

Взаимодействие

клинически значимого взаимодействия не выявлено. Соединения, которые изучались в клинических фармакокинетических исследованиях, включали гидрохлоротиазид, варфарин, дигоксин, пероральные контрацептивы (то есть этинилэстрадиол/левоноргестрел), глибенкламид, нифедипин и эналаприл. Кандесартан в незначительной степени выводится путем печеночного метаболизма (CYP2C9). Данные проведенных исследований взаимодействия свидетельствуют об отсутствии влияния на CYP2C9 и CYP3А4, тем не менее влияние на другие изоферменты цитохрома Р450 не известны. Антигипертензивный эффект кандесартана может усиливаться другими лекарственными средствами, способными снижать АД, независимо от того, были ли они назначены как антигипертензивное средство или по другим показаниям. Базируясь на опыте применения других лекарственных средств, влияющих на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, сопутствующее применение калийсберегающих диуретиков, калиевых добавок, заменителей соли, содержащих калий, или других лекарственных средств, которые могут повысить уровень калия (например гепарин), может привести к повышению уровня калия в сыворотке крови. Существуют сообщения об обратном повышении концентраций лития в сыворотке крови и его токсичности во время сопутствующего применения лития с ингибиторами АПФ. Подобный эффект может возникнуть с антагонистами рецептора ангиотензина II. Поэтому при одновременном применении рекомендуется тщательный мониторинг уровня лития в сыворотке крови. При сочетанном применении антагонистов рецептора ангиотензина II с НПВП (например селективными ингибиторами ЦОГ-2, ацетилсалициловой кислотой (>3 г/сут) и неселективными НПВП) может возникнуть ослабление антигипертензивного эффекта. Как и в случае с ингибиторами АПФ, сопутствующее применение антагонистов рецептора ангиотензина II и НПВП может повысить риск ухудшения почечной функции, включая возможную острую почечную недостаточность и повышение уровня калия в сыворотке крови, особенно у пациентов с нарушением почечной функции. Эта комбинация требует применения с осторожностью, особенно у лиц преклонного возраста. Пациенты должны получать достаточное количество жидкости, а также следует учитывать необходимость мониторинга почечной функции после начала сопутствующей терапии и периодического мониторинга со временем. Прием пищи не влияет на биодоступность кандесартана.

Передозировка

Симптомы: гипотензия и головокружение. В сообщении об индивидуальном случае передозировки (до 672 мг кандесартана цилексетила) речь идет о выздоровлении пациента без последствий. Лечение: симптоматическое и контроль жизненно важных функций. Пациента следует положить на спину с приподнятыми ногами. Если этого недостаточно, необходимо увеличить объем плазмы крови путем инфузии, например изотонического солевого р-ра. Кандесартан не выводится с помощью гемодиализа.

Условия хранения

при температуре до 30 °С.