АРИМИДЕКС (анастрозол) / ARIMIDEX (anastrozole)

Фармакологические свойства

мощный и высокоселективный ингибитор ароматазы. У женщин в постменопаузальный период эстрадиол в основном продуцируется путем превращения в периферических тканях андростендиона в эстрон при участии фермента ароматазы, затем эстрон превращается в эстрадиол. Снижение уровня эстрадиола в крови оказывает терапевтический эффект у женщин, больных раком молочной железы. У женщин в постменопаузальный период анастрозол в суточной дозе 1 мг вызывает снижение уровня эстрадиола в крови на 80%. Не обладает прогестагенной, андрогенной активностью. В дозе до 10 мг/сут не оказывает влияния на секрецию кортизола и альдостерона, в том числе в стандартном тесте со стимуляцией АКТГ. При применении анастрозола не требуется заместительного введения кортикостероидов. В 3-фазном исследовании, которое проводили при участии 9366 женщин в постменопаузальный период с операбельным раком груди, который лечили на протяжении 5 лет, анастрозол превосходил тамоксифен относительно показателя выживаемости без заболевания. Значительно больше преимуществ относительно показателя выживаемости без заболевания отмечали в пользу анастрозола по сравнению с тамоксифеном у лиц, положительных к определенному рецептору гормона. Анастрозол превосходил тамоксифен относительно времени наступления рецидива, а также отдаленного рецидива. Частота возникновения контралатерального рака груди была ниже для анастрозола, по сравнению с тамоксифеном. Через 5 лет анастрозол так же эффективен, как тамоксифен, относительно показателей общей выживаемости. Тем не менее по причинам низких показателей смертности требуется дополнительное отслеживание с целью более точного определения показателей длительной выживаемости после применения анастрозола по сравнению с тамоксифеном. Суммарная таблица крайних показателей в исследовании АТАС: анализ по завершению лечения, которое длилось 5 лет Крайние показатели эффективности Количество случаев (частота) Пациенты, которые были намерены лечиться Положительный к рецептору гормона статус опухоли Анастрозол (N=3125) Тамоксифен (N=3116) Анастрозол (N=2618) Тамоксифен (N=2598) Выживаемость без заболеванияa 575 (18,4) 651 (20,9) 424 (16,2) 497 (19,1) Коэффициент риска 0,87 0,83 2-сторонний 95% ДИ 0,78-0,97 0,73-0,94 p-величина 0,0127 0,0049 Длительная выживаемость без заболеванияb 500 (16,0) 530 (17,0) 370 (14,1) 394 (15,2) Коэффициент риска 0,94 0,93 2-сторонний 95% ДИ 0,83-1,06 0,80-1,07 p-величина 0,2850 0,2838 Время до наступления рецидиваc 402 (12,9) 498 (16,0) 282 (10,8) 370 (14,2) Коэффициент риска 0,79 0,74 2-сторонний 95% ДИ 0,70-0,90 0,64-0,87 p-величина 0,0005 0,0002 Время до наступления отдаленного рецидиваd 324 (10,4) 375 (12,0) 226 (8,6) 265 (10,2) Коэффициент риска 0,86 0,84 2-сторонний 95% ДИ 0,74-0,99 0,70-1,00 p-величина 0,0427 0,0559 Первичный/ контралатеральный рак 35 (1,1) 59 (1,9) 26 (1,0) 54 (2,1) Коэффициент разности 0,59 0,47 2-сторонний 95% ДИ 0,39-0,89 0,30-0,76 p-величина 0,0131 0,0018 Общая выживаемостьe 411 (13,2) 420 (13,5) 296 (11,3) 301 (11,6) Коэффициент риска 0,97 0,97 2-сторонний 95% ДИ 0,85-1,12 0,83-1,14 p-величина 0,7142 0,7339 аПоказатель выживаемости без заболевания включает все случаи рецидивов и определяется как первый эпизод местно-регионарного рецидива, контралатерального рака другой груди, отдаленный рецидив или смерть (по любой причине). bДлительная выживаемость без заболевания определяется как первый эпизод отдаленного рецидива или смерть (по любой причине). сВремя до наступления рецидива определяется как первый эпизод местно-регионарного рецидива, контралатерального рака другой груди, отдаленный рецидив или смерть по причине рака груди. dВремя до наступления отдаленного рецидива определяется как первый эпизод отдаленного рецидива или смерть по причине рака груди. еКоличество (%) умерших. Как и в случае с другими решениями относительно лечения, женщины, больные раком груди, и их врач должны оценить относительные преимущества и риск лечения. При одновременном применении анастрозола и тамоксифена их эффективность и безопасность были подобны тамоксифену независимо от статуса рецептора гормона. Считается, что это обусловлено снижением степени угнетения эстадиола - эффекта, который проявляет анастрозол. Вспомогательная терапия ранней стадии рака груди у пациенток, которые получали вспомогательную терапию тамоксифеном После срединного контроля (24 мес) в исследовании III фазы (ABCSG 8), в котором принимали участие 2579 пациенток с раком груди на ранней стадии с положительными показателями рецептора гормона и которым было проведено хирургическое вмешательство без радио- и химиотерапии, показатели выживаемости без заболевания в группе, которая перешла на анастрозол после 2 лет вспомогательной терапии тамоксифеном, преобладали такие же показатели, как в группе, которая осталась на лечении тамоксифеном. Время до наступления любого рецидива, время до наступления местного или отдаленного рецидива и время до наступления отдаленного рецидива подтвердили преимущество анастрозола, что совпадает с результатами выживаемости без заболевания. Частота возникновения контралатерального рака груди была очень низкой в двух группах лечения с количественным преимуществом в сторону анастрозола. Общая выживаемость была похожей в двух группах лечения. Суммарная таблица крайних показателей и результатов в исследовании ABCSG 8 Крайние показатели эффективности Количество случаев (частота) Анастрозол (n=1297) Тамоксифен (n=1282) Выживаемость без заболевания 65 (5,0) 93 (7,3) Коэффициент риска 0,67 2-сторонний 95% ДИ 0,49-0,92 p-величина 0,014 Время до наступления любого рецидива 36 (2,8) 66 (5,1) Коэффициент риска 0,53 2-сторонний 95% ДИ 0,35-0,79 p-величина 0,002 Время до наступления местного или отдаленного рецидива 29 (2,2) 51 (4,0) Коэффициент риска 0,55 2-сторонний 95% ДИ 0,35 - 0,87 p-величина 0,011 Время до наступления отдаленного рецидива 22 (1,7) 41 (3,2) Коэффициент риска 0,52 2-сторонний 95% ДИ 0,31-0,88 p-величина 0,015 Новый контралатеральний рак груди 7 (0,5) 15 (1,2) Коэффициент риска 0,46 2-сторонний 95% ДИ 0,19-1,13 p-величина 0,090 Общая выживаемость 43 (3,3) 45 (3,5) Коэффициент риска 0,96 2-сторонний 95% ДИ 0,63-1,46 p-величина 0,840 Два дальнейших клинических исследования (GABG/ARNO 95 и ITA), в одном из которых пациенткам проведено хирургическое вмешательство и химиотерапия, а также комбинированный анализ исследований ABCSG 8 и GABG/ARNO 95, подтверждают эти результаты. Характеристики безопасности анастрозола в этих 3 исследованиях соответствовали характеристикам безопасности для женщин, болеющих раком груди на ранней стадии с положительными показателями рецептора гормона. Фармакокинетика. Быстро всасывается после приема внутрь, максимальная концентрация в плазме крови достигается на протяжении 2 ч при приеме натощак. Одновременный прием пищи слегка снижает скорость, но не степень абсорбции. Приблизительно 90-95% равновесной концентрации достигается через 7 дней от начала приема. Фармакокинетика анастрозола не зависит от возраста женщин в период постменопаузы. Фармакокинетику анастрозола у детей не изучали. С белками плазмы крови связывается 40% анастрозола. Период полувыведения - 40-50 ч. Анастрозол экстенсивно метаболизируется у женщин в период постменопаузы, менее 10% дозы экскретируется с мочой в неизмененном виде на протяжении 72 ч. Метаболизируется посредством N-деалкилирования, гидроксилирования и глюкуронирования. Метаболиты экскретируются в основном с мочой. Триазол, основной метаболит, который определяют в плазме крови и моче, не является ингибитором ароматазы. Клиренс анастрозола после перорального приема у лиц с компенсированным циррозом печени или нарушением функции почек не отличается от клиренса у здоровых добровольцев.

Показания

Лечение распространенного рака молочной железы у женщин в периоде постменопаузы, за исключением пациеток с эстрогеннегативным раком, если только раньше у них не было позитивной клинической реакции на тамоксифен. Адъювантное лечение инвазивного эстрогенпозитивного рака молочной железы на ранних стадиях у пациенток в период постменопаузы. Адъювантное лечение эстрогенпозитивного рака молочной железы на ранних стадиях у пациенток в период постменопаузы, которым была проведена адекватная тамоксифен- терапия на протяжении 2-3 лет.

Применение

взрослым, включая лица преклонного возраста, назначают внутрь по 1 мг 1 раз в сутки. Не требуется коррекции дозы у пациентов с незначительным и умеренно выраженным нарушением функции почек и незначительным нарушением функции печени. На ранней стадии заболевания рекомендованная продолжительность лечения составляет 5 лет.

Противопоказания

пременопаузальный период, период беременности и кормления грудью, почечная недостаточность (клиренс креатинина ниже 20 мл/мин), печеночная недостаточность, повышенная чувствительность к анастрозолу.

Побочные эфекты

во время приема анастрозола могут возникнуть нижеперечисленные нежелательные явления: Очень часто (?10%) Сосудистые Приливы, в основном легкой или умеренной степени выраженности Часто (?1%- <10%) Общие Астения, в основном легкой или умеренной степени выраженности Скелетно-мышечные, соединительной ткани и костные Боль в суставах/ уменьшение подвижности, в основном легкой или умеренной степени выраженности Половой системы и молочной железы Сухость влагалища, в основном легкой или умеренной степени выраженности Кожи и подкожной клетчатки Утончение волос, в основном легкой или умеренной степени выраженности Сыпь, в основном легкой или умеренной степени Желудочно- кишечные Тошнота, в основном легкой или умеренной степени выраженности Диарея, в основном легкой или умеренной степени выраженности Нервной системы Головная боль, в основном легкой или умеренной степени выраженности Нечасто (?0,1%- <1%) Половой системы и молочной железы Вагинальные кровотечения, в основном легкой или умеренной степени выраженности* Обмена веществ и питания Анорексия, в основном легкой степени выраженности Желудочно-кишечные Гиперхолестеринемия, в основном легкой или умеренной степени выраженности Рвота, в основном легкой или умеренной степени выраженности Нервной системы Сонливость, в основном легкой или умеренной степени выраженности Очень редко (<0,01%) Кожи и подкожной клетчатки Эритема полиморфная Синдром Стивенса -Джонсона Аллергические реакции, включая ангионевротический отек, крапивницу и анафилаксию *Вагинальные кровотечения возникали нечасто, в основном у больных прогресирующим раком молочной железы во время первых нескольких недель после замены гормональной терапии на лечение анастрозолом. Если кровотечения продолжаются, пациентку необходимо обследовать дополнительно. Поскольку анастрозол снижает уровень циркулирующих эстрогенов, это может вызвать снижение минеральной плотности костей, в связи с чем у некоторых больных возрастает риск переломов. О повышении уровня ?-глутаминтрансферазы и щелочной фосфатазы сообщают нечасто (?0,1% и <1%). Причинная связь этих изменений не установлена. В таблице представлена частота предварительно заданных побочных эффектов, которые отмечали в исследовании АТАС, независимо от причин их возникновения. Указанные побочные эффекты отмечали у пациенток, которые получали исследуемую терапию, и до 14 дней после прекращения лечения. Побочные эффекты Анастрозол (N=3092) Тамоксифен (N=3094) Приливы 1104 (35,7%) 1264 (40,9%) Боль/нарушение подвижности в суставах 1100 (35,6%) 911 (29,4%) Нарушение настроения 597 (19,3%) 554 (17,9%) Слабость/астения 575 (18,6%) 544 (17,6%) Тошнота и рвота 393 (12,7%) 384 (12,4%) Переломы 315 (10,2%) 209 (6,8%) Переломы позвоночника, бедра или запястья/Colles 133 (4,3%) 91 (2,9%) Переломы запястья/Colles 67 (2,2%) 50 (1,6%) Переломы позвоночника 43 (1,4%) 22 (0,7%) Переломы бедра 28 (0,9%) 26 (0,8%) Катаракта 182 (5,9%) 213 (6,9%) Влагалищное кровотечение 167 (5,4%) 317 (10,2%) Ишемическая болезнь сердца 127 (4,1%) 104 (3,4%) Стенокардия 71 (2,3%) 51 (1,6%) Инфаркт миокарда 37 (1,2%) 34 (1,1%) Заболевание коронарной артерии 25 (0,8%) 23 (0,7%) Ишемия миокарда 22 (0,7%) 14 (0,5%) Влагалищные выделения 109 (3,5%) 408 (13,2%) Различные виды венозной тромбоэмболии 87 (2,8%) 140 (4,5%) Глубокая венозная тромбоэмболия, включая ПЭ 48 (1,6%) 74 (2,4%) Ишемические церебрососудистые заболевания 62 (2,0%) 88 (2,8%) Рак эндометрия 4 (0,2%) 13 (0,6%) После срединного контроля (68 мес) в группах анастрозола и тамоксифена отмечали такое количество переломов: 22 на 1000 пациенто-лет и 15 на 1000 пациенто-лет, соответственно. Количество переломов в группе анастрозола подобно границам, которые отмечали у женщин соответствующего возраста в постменопаузальный период. Частота случаев остеопороза составляла 10,5% у пациенток, которых лечили анастрозолом, и 7,3% у пациенток, которых лечили тамоксифеном.

Особые указания

не рекомендуется применять у детей. Наступление менопаузы должно быть подтверждено биохимическими исследованиями в случае сомнений относительно гормонального статуса пациентки. Нет данных о безопасности применения анастрозола для лечения пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени и пациентов с тяжелыми нарушениями почечной функции (клиренс креатинина ниже 20 мл/мин). Нет данных относительно применения анастрозола с аналогами ЛГ и РГ. У пациенток с остеопорозом или риском остеопороза нужно оценить минеральную плотность костей, которую определяют путем костной денситометрии, например с помощью DEXA-сканирования, в начале лечения и регулярно на его протяжении. При необходимости следует назначать лечение или профилактику остеопороза и наблюдать за состоянием пациентки. Поскольку анастрозол снижает уровни циркулирующего эстрогена, это может привести к снижению минеральной плотности костей. На сегодня отсутствуют достаточные данные относительно положительного влияния бисфосфонатов на потерю минеральной плотности костей, вызванной анастрозолом, или их пользы при применении с целью профилактики. Беременность и кормление грудью. Применение препарата противопоказано в указанные периоды. Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Маловероятно, что анастрозол влияет на эту способность, тем не менее, учитывая сообщения об астении и сонливости, связанные с применением препарата, рекомендуется взвешенно подходить к управлению автомобилем и работе с механизмами.

Взаимодействие

не следует назначать одновременно с анастрозолом эстрогены, поскольку эти препараты обладают фармакологическим антагонизмом. Маловероятно взаимодействие препарата со средствами, метаболизирующимися при участии цитохрома Р450. Тамоксифен не следует назначать вместе с анастрозолом, поскольку можно ослабить фармакологическое действие последнего.

Передозировка

случаи не описаны. Анастрозол в высоких дозах хорошо переносится. Лечение симптоматическое, специфического антидота нет. Эффективен диализ. При передозировке рекомендуется также поддерживающая терапия и мониторинг функции жизненно важных органов и систем.

Условия хранения

при температуре до 30 °С.