АКТЕМРА (Тоцилизумаб) / ACTEMRA (Tocilizumab)

Фармакологические свойства

Фармакологическое действие - иммунодепрессивное. Фармакокинетика Фармакокинетические параметры тоцилизумаба не меняются с течением времени. Наибольшее дозозависимое увеличение AUC и Cmin отмечается для доз 4 и 8 мг/кг каждые 4 нед. Cmax увеличивается прямо пропорционально увеличению дозы. В равновесном состоянии расчетные AUC и Cmin были в 2,7 и 6,5 раз выше при дозе 8 мг/кг по сравнению с дозой 4 мг/кг, соответственно. Для тоцилизумаба в дозе 8 мг/кг, каждые 4 нед, характерны следующие показатели: расчетная средняя (± стандартное отклонение) AUC в равновесном состоянии — 35000±15500 ч × мкг/мл, Cmin и Cmax — 9,74±10,5 мкг/мл и 183±85,6 мкг/мл, соответственно. Коэффициенты кумуляции для AUC и Cmax низки — 1,22 и 1,06 соответственно. Коэффициент кумуляции был выше для Cmin (2,35), что ожидалось из-за нелинейного клиренса при низких концентрациях. Равновесное состояние было достигнуто после первого введения и через 8 и 20 нед для Cmax, AUC и Cmin соответственно. Распределение. После в/в введения тоцилизумаб претерпевает двухфазное выведение из системного кровотока. У пациентов с ревматоидным артритом центральный объем распределения составляет 3,5 л, периферический — 2,91 л, а объем распределения в равновесном состоянии составляет 6,41 л. Выведение. Общий клиренс тоцилизумаба зависит от концентрации и представляет собой сумму линейного и нелинейного клиренса. Линейный клиренс составляет 12,5 мл/ч. Нелинейный клиренс, зависящий от концентрации, имеет наибольшее значение при низких концентрациях тоцилизумаба. При более высоких концентрациях тоцилизумаба преобладает линейный клиренс в связи с насыщением пути нелинейного клиренса. T1/2 зависит от концентрации. В равновесном состоянии эффективный T1/2 для тоцилизумаба в дозе 8 мг/кг, 1 раз в 4 нед, уменьшался при снижении концентрации в интервалах между введением от 14 до 8 дней. Фармакокинетика у особых групп пациентов Пациенты с печеночной недостаточностью. Фармакокинетика тоцилизумаба у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась. Пациенты с почечной недостаточностью. Фармакокинетика тоцилизумаба у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась. У большинства пациентов, учтенных в популяционном фармакокинетическом анализе, была нормальная функция почек или нарушение функции почек легкой степени тяжести (Cl креатинина по формуле Кокрофта-Голта <80 мл/мин и ≥50 мл/мин), которое не влияло на фармакокинетику тоцилизумаба. Пол, раса, пожилой возраст. Коррекции дозы тоцилизумаба не требуется. Фармакодинамика Тоцилизумаб — рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело к человеческому рецептору ИЛ-6 из подкласса иммуноглобулинов IgG1. Тоцилизумаб селективно связывается и подавляет как растворимые, так и мембранные рецепторы ИЛ-6 (sIL-6R и mIL-6R). ИЛ-6 является многофункциональным цитокином, вырабатываемым различными типами клеток, участвующих в паракринной регуляции, системных физиологических и патологических процессах, таких как стимуляция секреции Ig, активация Т-клеток, стимуляция выработки белков острой фазы в печени и стимуляция гемопоэза. ИЛ-6 вовлечен в патогенез различных заболеваний, в т.ч. воспалительных заболеваний, остеопороза и новообразований. Клиническая эффективность при ревматоидном артрите (РА) Клинический эффект 20, 50 и 70% по критериям Американской коллегии ревматологов (АКР) через 6 мес отмечался чаще при терапии тоцилизумабом, чем при плацебо, независимо от наличия или отсутствия ревматоидного фактора, возраста, пола, расовой принадлежности, числа предшествующих курсов лечения или стадии заболевания. Ответ на терапию возникал быстро (уже на 2-й нед), усиливался в течение всего курса лечения и сохранялся более 18 мес. У пациентов, получавших тоцилизумаб, значительные улучшения отмечались в отношении всех критериев АКР (число болезненных и отекших суставов, улучшение общей оценки эффективности лечения по мнению врача и пациента, степень функциональных нарушений по данным опросника HAQ, оценка выраженности болевого синдрома, показатели С-реактивного белка) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо + метотрексат (МТ)/базисные противовоспалительные препараты (БПВП). У пациентов, получавших тоцилизумаб, существенно снижался индекс активности заболевания по шкале DAS28 (Disease activity scale) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо + БПВП. Хороший или умеренный ответ по критериям EULAR отмечался у значительно большего числа пациентов, получавших тоцилизумаб, чем получавших плацебо + БПВП. У пациентов, получавших тоцилизумаб (монотерапия или сочетание с БПВП), по сравнению с теми, кто получал MT/БПВП, наблюдались клинически значимые улучшения в отношении степени функциональных нарушений (HAQ-DI), усталости (FACIT-F, функциональная оценка усталости при хронических заболеваниях), а также улучшение как показателей физического, так и показателей психического здоровья по опроснику SF-36. К 24-й нед доля пациентов, имевших клинически значимое улучшение в отношении HAQ-DI (определяемое как индивидуальное снижение общего балла более чем на 0,25), на фоне терапии тоцилизумабом была существенно выше, чем при терапии плацебо + МТ/БПВП. Тоцилизумаб как в монотерапии, так и в комбинации с БПВП/MT, статистически значимо (p<0,0001) приводит к увеличению показателя гемоглобина к 24-й нед. Наибольшее увеличение было отмечено у пациентов с хронической анемией, связанной с РА. Средний показатель гемоглобина увеличился ко 2-й нед и оставался в пределах нормы в течение всех 24 нед. После введения тоцилизумаба происходило быстрое снижение средних значений острофазовых показателей, C-реактивного белка, СОЭ и сывороточного амилоида А, а также снижение числа тромбоцитов в пределах нормальных значений.

Показания

Ревматоидный артрит со средней или высокой степенью активности у взрослых как в виде монотерапии, так и в комбинации с метотрексатом (MT) и/или с другими базисными противовоспалительными препаратами (БПВП).

Применение

В/в капельно (в течение, как минимум 1 ч). По 8 мг/кг 1 раз в 4 нед. Актемра® разводится до 100 мл стерильным 0,9% раствором натрия хлорида в асептических условиях. Приготовление раствора Необходимое количество препарата из расчета 0,4 мл на 1 кг (0,4 мл/кг) набирают в асептических условиях и разводят до расчетной концентрации в инфузионном флаконе (пакете) 0,9 % раствором натрия хлорида для инъекций (раствор должен быть стерильным и апирогенным). Для перемешивания аккуратно переворачивают флакон (пакет) во избежание пенообразования. Перед введением необходимо осмотреть раствор на предмет отсутствия посторонних примесей или изменения окраски. Правила хранения раствора Приготовленный инфузионный раствор Актемры® физически и химически стабилен в 0,9% растворе натрия хлорида в течение 24 ч при температуре 30 °C. С микробиологической точки зрения приготовленный раствор должен быть использован немедленно. Если препарат не используется сразу, то ответственность за время и условия хранения приготовленного раствора остается за пользователем. Эти показатели не должны превышать 24 ч при температуре от 2 до 8 °C и только в том случае, если приготовление раствора проводилось в контролируемых и валидируемых асептических условиях. Дозирование в особых случаях Дети. Безопасность и эффективность применения тоцилизумаба у детей не установлены. Пожилые пациенты. Коррекции дозы у пожилых пациентов не требуется. Пациенты с почечной недостаточностью. Коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью не требуется. Пациенты с печеночной недостаточностью. Безопасность и эффективность тоцилизумаба у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась

Противопоказания

гиперчувствительность к тоцилизумабу, любому компоненту препарата; активные инфекционные заболевания (в т.ч. туберкулез); беременность; период кормления грудью. С осторожностью: рецидивирующие инфекции в анамнезе; сопутствующие заболевания, предрасполагающие к развитию инфекций (дивертикулит, сахарный диабет и др.); активное заболевание печени или печеночная недостаточность; нейтропения.

Побочные эфекты

Следующие категории используются для описания частоты нежелательных реакций: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), редко (≥1/1000 и <1/100). Инфекции: очень часто — инфекции верхних дыхательных путей; часто — флегмона, инфекции, вызванные Herpes simplex 1 и Herpes zoster; редко — дивертикулит. При длительном наблюдении регистрировались серьезные инфекционные заболевания, в т.ч. пневмония, флегмона, инфекции, вызванные Herpes zoster, гастроэнтерит, дивертикулит, сепсис, бактериальный артрит, реактивация латентных инфекций, в т.ч. микобактериальных. Со стороны системы пищеварения: часто — язвы ротовой полости, гастрит; редко — стоматит. Со стороны кожи и ее придатков: часто — сыпь, зуд; редко — крапивница. Со стороны нервной системы: часто — головная боль, головокружение. Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — повышение АД. Со стороны организма в целом: редко — реакции гиперчувствительности, в т.ч. анафилактические реакции (у 0,3% пациентов). Изменение лабораторных показателей: часто — лейкопения, нейтропения, гиперхолестеринемия, повышение активности печеночных трансаминаз; редко — гипертриглицеридемия, повышение общего билирубина.

Особые указания

Инфекции. Не следует начинать лечение Актемрой® пациентам с активными инфекционными заболеваниями. При развитии серьезных инфекций терапия Актемрой® должна быть прервана до устранения инфекции. Следует соблюдать осторожность при использовании Актемры® у пациентов с рецидивирующими инфекционными заболеваниями в анамнезе, а также при сопутствующих заболеваниях, предрасполагающих к развитию инфекций (например, при дивертикулите, сахарном диабете). При терапии Актемрой® возрастает риск развития серьезных инфекционных заболеваний (пневмония, флегмона, Herpes zoster, гастроэнтерит, дивертикулит, сепсис, бактериальный артрит). В редких случаях серьезные инфекции приводили к летальному исходу. Зарегистрированы единичные случаи развития условно патогенных инфекций, чувствительных к терапии (пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii и Mycobacterium avium). Следует проявлять особую осторожность с целью раннего выявления серьезных инфекционных заболеваний у пациентов с РА, получающих биологические препараты, поскольку признаки или симптомы острого воспаления могут быть стерты, в связи с подавлением реакции острой фазы. Пациентов необходимо проинструктировать о немедленном обращении к врачу при любых симптомах, свидетельствующих о появлении инфекции, с целью своевременной диагностики и назначения необходимого лечения. Иммунизация. Не следует проводить иммунизацию живыми и живыми ослабленными вакцинами одновременно с терапией Актемрой®, поскольку безопасность подобного сочетания не установлена. Отсутствуют данные о вторичной передаче инфекции от пациентов, получающих живые вакцины, к пациентам, получающим тоцилизумаб. Инфузионные реакции. При введении препарата в ряде случаев наблюдаются инфузионные реакции (отдельные явления, возникающие во время инфузии или в течение 24 ч после нее). Во время инфузии наблюдались главным образом эпизоды повышения АД, а в течение 24 ч — кожные реакции (сыпь, крапивница). Эти эффекты не приводили к ограничению терапии. Во время 2-й — 5-й инфузии Актемры® наблюдались анафилактические реакции и серьезные реакции гиперчувствительности (у 0,3% пациентов). Необходимые для терапии анафилактических реакций препараты должны быть доступны для немедленного использования во время применения Актемры®. Активные заболевания печени и печеночная недостаточность: следует проявлять осторожность у пациентов с активным заболеванием печени или печеночной недостаточностью, поскольку терапия Актемрой®, особенно одновременно с метотрексатом (МТ), может быть ассоциирована с повышением активности печеночных трансаминаз. Транзиторное повышение активности АЛТ/АСТ более чем в 3 раза относительно верхней границы нормы наблюдалось у 2,1% пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг, и у 6,5% пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг в комбинации с БПВП. Добавление потенциально гепатотоксичных препаратов (МТ) к тоцилизумабу приводило к увеличению частоты повышения активности ферментов. Повышение активности АЛТ/АСТ более чем в 5 раз относительно верхней границы нормы наблюдалось у 0,7% пациентов, получавших тоцилизумаб в качестве монотерапии, и у 1,4% пациентов, получавших тоцилизумаб в комбинации с БПВП, при этом большинство пациентов прекратило курс лечения. Данные изменения не были связаны с клинически значимым повышением уровня прямого билирубина, клиническими признаками гепатита или печеночной недостаточностью. Нейтропения. Следует проявлять осторожность при назначении Актемры® пациентам с нейтропенией. Снижение числа нейтрофилов ниже 1·109/л отмечено у 3,4%, а ниже 0,5·109/л — у 0,3% пациентов, получавших Актемру® в дозе 8 мг/кг в комбинации с БПВП без явной связи с развитием серьезных инфекций. При абсолютном числе нейтрофилов <0,5·109/л лечение Актемрой® не рекомендуется. Изменение показателей липидного обмена. Наблюдается повышение показателей липидного обмена (общего холестерина, ЛПВП, ЛПНП, триглицеридов). У большинства пациентов индекс атерогенности не повышался, а повышение уровня общего холестерина эффективно корригировалось гиполипидемическими препаратами. Иммуногенность. У 1,4% пациентов определялись антитела к тоцилизумабу, 0,2% из которых имели аллергические реакции. У 1% пациентов, у которых появились нейтрализующие антитела, снижения эффективности терапии Актемрой® в течение всего 96-недельного курса не наблюдалось. Влияние на способность управлять автомобилем и работу с механизмами. Исследования по изучению влияния препарата на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводились. Исходя из механизма действия и профиля безопасности, Актемра® не обладает таким действием.

Взаимодействие

Одновременное применение таких препаратов для лечения РА, как метотрексат, хлорохин и его производные, иммунодепрессанты (азатиоприн, лефлуномид), кортикостероиды (преднизолон и производные), фолиевая кислота и ее производные, НПВС (диклофенак, ибупрофен, напроксен, мелоксикам, ингибиторы ЦОГ-2 (целекоксиб)), анальгетики (парацетамол, кодеин и его производные, трамадол), не влияет на фармакокинетику тоцилизумаба. Исследования по изучению комбинированного применения тоцилизумаба с другими биологическими БПВП не проводились. Образование ферментов системы CYP450 подавляется цитокинами, стимулирующими хроническое воспаление. Поэтому ожидается, что любой препарат, обладающий выраженным противовоспалительным эффектом, такой как тоцилизумаб, может нормализовать образование ферментов CYP450. Это имеет клиническую значимость для субстратов CYP450 с узким терапевтическим индексом и для которых дозы подбираются индивидуально. В начале курса терапии Актемрой® у пациентов, получающих подобные ЛС, следует проводить тщательный мониторинг терапевтического действия (например, для варфарина) или концентрации препарата (например, для циклоспорина) и, при необходимости, подбирать дозу индивидуально.

Передозировка

Доступные данные о передозировке Актемры® ограничены. В одном случае непреднамеренной передозировки препарата в дозе 40 мг/кг у пациента с множественной миеломой нежелательных реакций не отмечено. Не отмечалось также серьезных нежелательных реакций у здоровых добровольцев, которые получали однократно Актемру® в дозе до 28 мг/кг, хотя наблюдалась нейтропения, влияющая на снижение дозы.

Условия хранения

В защищенном от света месте, при температуре 2–8 °C (не замораживать).