ФУНГИЗОН (Амфотерицин В) / FUNGIZONE (Amphotericin B)

Фармакологические свойства

Механизмы действия Амфотерицин представляет собой полиеновый противогрибковый антибиотик, обладающий широким спектром активности против дрожжей и дрожжеподобных грибов, включая грибы рода Candida albicans. Кристаллический амфотерицин нерастворим в воде. В связи с этим растворимость антибиотика повышают добавлением дезоксихолята натрия, вследствие чего образуется смесь, дающая при растворении коллоидный раствор, пригодный для парентерального введения. В концентрациях, достигаемых в биологических жидкостях, амфотерицин обладает в большей степени фунгистатическим нежели фунгицидным действием. Его возможный механизм действия связан с образованием соединений со стерольными кольцами в составе мембран грибковых клеток. В результате этого мембрана становится более проницаемой для внутриклеточных компонентов. Мембраны клеток млекопитающих также содержат в своем составе стеролы. В связи с этим было высказано предположение, что повреждение клеток человеческого организма и грибковых клеток может развиваться за счет общих механизмов. В клинической практике образования резистентности к амфотерицину у штаммов грибов рода Candida обнаружено не было. Хотя при проверке in vitro было получено небольшое количество резистентных изолятов, однако это возникало лишь при многократном субкультурировании. Клиническая фармакология При схеме внутривенного введения, когда исходно вводилось 1-5 мг амфотерицина в сутки, с постепенным повышением дозы до 0,65 мг на килограмм веса в сутки, пиковые концентрации препарата в плане составляли примерно 2-4 мг/л. Эти пиковые концентрации сохранялись в интервале между введениями препарата, поскольку период полужизни амфотерицина в плазме составляет около 24 часов. Замечено, что амфотерицин обладает высоким (более чем на 90%) сродством к белкам плазмы и слабо диализуется. Амфотерицин очень медленно экретируется почками, от 2% до 5% введенной дозы экретируется в биологически активной форме. После прекращения лечения препарат обнаруживается в моче на протяжении как минимум семи недель. Кумупятивное выделение препарата с мочой в течение семидневного периода наблюдения составляет примерно 40% от количества введенного препарата. Детали тканевого распредепения и возможные механизмы метаболизма амфотерицина неизвестны.

Показания

Фунгизон для внутривенных введений должен назначаться преимущественно пациентам, страдающим прогрессирующими потенциально фатальными инфекциями. Препарат не следует применять для лечения обычных форм грибковых инфекций, проявляющихся лишь положительными результатами кожных проб или бактериологических тестов. Фунгизон для внутривенных вливаний особенно пригоден для лечения криптококкоза (торулеза); северо-американского бластомикоза; диссеминированных форм кандидоза, кокцидиоидомикоза и гистоплазмоза, мукормикоза (фикомикоза), вызванного штаммами рода Mucor, Rhizopus, Absidia, Entomophthora, а также Basidiobolus sporotrichosis (Sporotrichium schenckii), аспергиллеза (Aspergillus fumigatus). Амфотерицин может помочь при лечении американского кожно-слизистого лейшманиаза, однако не является препаратом выбора при первичной терапии.

Применение

зрослым и детям: Фунгизон следует вводить путем медленных внутривенных инфузий в течение 6 часов. Первичная суточная доза должна составлять 0,25 мг на килограмм массы тела с постепенным повышением дозы до уровня 1,0 мг на килограмм массы тела в зависимости от индивидуального ответа и переносимости. В диапазоне 0,25-1,0 мг/кг веса суточная доза должна поддерживаться на максимально возможном уровне, который не сопровождается тяжелыми токсическими проявлениями. У больных, находящихся в тяжелом состоянии, суточную дозу можно эффективно повышать до максимальной, достигающей 1,5 мг/кг веса. Поскольку фунгизон экскретируется медленно, препарат можно вводить в более высоких дозировках через день. Обычно требуется несколько месяцев лечения. Более короткий период лечения может привести к недостаточному ответу или рецидиву заболевания. Если лечение прерывается на период более 7 дней, терапию следует возобновлять, начиная с более низких доз, составляющих 0,25 мг на килограмм веса тела, с постепенным их повышением. Меры предосторожности: Ни при каких обстоятельствах не следует превышать полную суточную дозу, составляющую 1,5 мг/кг. Рекомендуемая концентрация при внутривенных инфузиях препарата составляет 10 мг/100 мл (100 ЕД/мл). Пожилым: Нет каких-либо специальных рекомендаций в отношении доз или мер предосторожности.

Противопоказания

Не следует применять препарат для лечения больных с гиперчувствительностью к амфотерицину, кроме тех случаев, когда, по мнению лечащего врача, требующее лечения состояние представляет угрозу для жизни и поддается лишь терапии фунгизоном. Меры предосторожности: Обычно требуется длительная терапия амфотерицином. Часто возникают неприятные реакции при парентеральном введении препарата в терапевтических дозах. Некоторые из этих реакций потенциально опасны. В связи с этим амфотерицин следует назначать парентерально лишь стационарным больным или тем, кто находится под постоянным наблюдением врача. Если уровень мочевины и азота крови превышает 28,6 ммоль/л или креатинин сыворотки превышает 260 микромоль/л, введение препарата следует прервать или существенно снизить дозу до улучшения почечной функции. Также рекомендуется еженедельное определение формулы крови и уровня калия в плазме. При лечении амфотерицином отмечены также случаи снижения уровня магния в плазме. Лечение амфотерицином следует прекратить, если результаты функциональных проб печени отличаются от нормы (повышенная бромсульфапеиновая проба, уровни щелочной фосфатазы и билирубина). Не следует одновременно с амфотерицином назначать кортикостероиды, кроме тех случаев, когда они необходимы для подавления реакции на препарат. Другие нефротоксические антибиотики и противоопухолевые препараты не следует назначать одновременно с амфотерицином; при необходимости этого следует соблюдать большую осторожность. Беременность: Безопасность использования препарата при беременности не установлена; в связи с этим препарат следует использовать при беременности лишь в том случае, когда очевидные преимущества его применения перевешивают возможный потенциальный риск.

Побочные эфекты

Некоторые больные хорошо переносят вводимый внутривенно в полной дозе амфотерицин. Однако у большинства возникает та или иная степень непереносимости, нередко при меньших дозах, чем полная терапевтическая. Непереносимость можно уменьшить путем назначения противовоспалительных, антигистаминных или противорвотных препаратов. Введение амфотерицина через день может уменьшить явления рвоты и флебита. Одновременное введение небольших доз кортикостероидных препаратов непосредственно перед или во время инфузий амфотерицина может снизить температурную реакцию. Дозировка и продолжительность подобной кортикостероидной терапии должны быть минимальными. Добавление небольшого количества гепарина в раствор для инфузий может снизить частоту тромбофлебита и нарушений свертываемости. При введении вещества не в полость сосуда (экстравазации) может возникнуть химическое раздражение окружающих тканей. К наиболее часто наблюдаемым побочным реакциям относятся: лихорадка (иногда с приступами озноба), головная боль, анорексия, потеря веса, тошнота и рвота, недомогание, боль в мышцах и суставах, диспепсия, спазмообразные боли в желудке, диарея, локальная боль в теле в месте инъекции, сопровождаемая явлениями флебита и тромбофлебитом, нормохромная нормоцитная анемия и гипокалиемия. Нередки также нарушения почечной функции, включая гипокалиемию, азотемию, гипостенурию, ацидоз или нефрокальциноз почечных канальцев. Все эти проявления, как правило, уменьшаются при отмене лечения. Однако, нередко остается определенная степень постоянного поражения почек, особенно у больных, получающих высокие количества (более 5 г) амфотерицина. Следующие побочные реакции встречаются менее часто или просто редко: анурия (олигурия), проявления токсического действия на сердечно-сосудистую систему, включая аритмию, фибрилляцию желудочков, остановку сердца, гипотонию, гипертонию, нарушение свертывания, тромбоцитопению, лейкопению, агранулоцитоз, эозинофилию, лейкоцитоз, кровь в стуле или геморрагический гастроэнтерит, пятнисто-папулезная сыпь и зуд, потеря слуха, шум в ушах, преходящее головокружение, помутнение зрения или двоение в глазах, периферическая нейропатия, судороги и другие неврологические симптомы, анафилактические реакции, острая печеночная недостаточность и приливы.

Особые указания

В процессе лечения необходим систематический контроль функции почек, печени, состава крови и содержания ионов калия в крови. Для того, чтобы избежать риска развития побочных эффектов, в/в введение следует проводить медленно (в течение 2-6 ч). По возможности, амфотерицин В не следует назначать пациентам, получающим противоопухолевые препараты. Следует избегать назначения диуретиков пациентам, получающим амфотерицин В. Если это невозможно, то необходим тщательный мониторинг электролитного баланса.

Взаимодействие

При одновременном применении с противомикробными средствами и иммунодепрессантами, оказывающими нефротоксическое действие, циклоспорином, пентамидином (для парентерального применения) возможно повышение риска нефротоксического действия. На фоне гипокалиемии, вызванной амфотерицином В, возможно усиление действия блокаторов нервно-мышечной передачи, увеличение токсичности сердечных гликозидов; ГКС могут усиливать дефицит калия, при этом их иммунодепрессивное действие может быть особенно выраженным у пациентов с тяжелой грибковой инфекцией. При одновременном применении амфотерицина В с флуцитозином наблюдается синергизм действия. Однако клиренс флуцитозина уменьшается и усиливаются его токсические эффекты. При одновременном применении уменьшается почечная экскреция зальцитабина. У пациентов с повреждениями миокарда, вызванными соединениями сурьмы, при применении амфотерицина В повышается риск развития аритмии и остановки сердца.

Условия хранения

Флаконы с невосстановленным веществом следует хранить в холодильнике. Концентрат (5 мг/мл после восстановления 10 мл воды стерильной для инъекций) следует хранить в защищенном от света месте. Отсутствие микробного консерванта и риск загрязнения во время восстановления подразумевают, что препарат следует хранить не более, чем 8 часов при комнатной температуре или 24 часа в холодильнике после восстановления. При возникновении необходимости и в случае применения заведомо асептических методов восстановления препарата, его можно сохранять в течение 24 часов при комнатной температуре или в течение недели в холодильнике, без потери химической стабильности. Препарат не выпускается в расфасовке на много доз. Любое количество неиспользованного материала следует выбросить. Растворы, приготовленные для внутривенной инфузии (10 мг или менее амфотерицина на 100 мл) следует использовать непосредственно после приготовления и вводить в условиях защиты от прямого воздействия света.