ФЕМАРА (летрозол) / FEMARA (letrozole)

Фармакологические свойства

Летрозол - высокоспецифический ингибитор активности ароматазы. В случаях когда опухоль эстрогензависимая, устранение опосредованных стимулирующих воздействий является предпосылкой для подавления роста опухоли. У женщин в постменопаузальный период эстрогены образуются преимущественно при участии фермента ароматазы, который превращает синтезирующиеся в надпочечниках андрогены (в первую очередь андростендион и тестостерон) в эстрон и эстрадиол. Поэтому с помощью специфического ингибирования фермента ароматазы можно достичь подавления биосинтеза эстрогенов в периферических тканях и в опухолевой ткани. Летрозол ингибирует ароматазу путем конкурентного связывания с субъединицей этого фермента - гемом цитохрома P450, что в итоге снижает биосинтез эстрогенов во всех тканях. У здоровых женщин в постменопаузальный период однократная доза летрозола, составляющая 0,1; 0,5 и 2,5 мг, снижает уровень эстрона и эстрадиола в сыворотке крови (по сравнению с исходным уровнем) на 75 ,78 и 78% соответственно. Максимальное снижение достигается через 48-78 ч. У женщин с распространенной формой рака молочной железы в постменопаузальный период ежедневное применение летрозола в дозе 0,1- 5,0 мг приводит к снижению уровней эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата в плазме крови на 75-95% от исходного уровня. При применении препарата в дозе 0,5 мг и более во многих случаях концентрации эстрона и эстрона сульфата оказываются ниже порога чувствительности используемого метода определения гормонов. Это указывает на то, что с помощью данных доз препарата достигается более выраженное подавление синтеза эстрогенов. Супрессия эстрогенов поддерживалась на протяжении лечения у всех пациенток. Летрозол - высокоспецифичный ингибитор активности ароматазы. Нарушения синтеза стероидных гормонов в надпочечниках не выявлено. У пациенток в постменопаузальный период, которым проводили лечение летрозолом в суточной дозе 0,1-5,0 мг, клинически значимых изменений концентраций в плазме крови кортизола, альдостерона, 11-деоксикортизола, 17-гидроксипрогестерона, АКТГ, а также активности ренина не выявлено. Проведение теста стимуляции с АКТГ через 6 и 12 нед лечения летрозолом в суточной дозе 0,1; 0,25; 0,5; 1; 2,5 и 5 мг не выявило какого-либо заметного снижения синтеза альдостерона или кортизола. Таким образом нет необходимости в добавлении глюкокортикоидов и минералокортикоидов. У здоровых женщин в постменопаузальный период после однократного применения летрозола в дозах 0,1, 0,5 и 2,5 мг изменений концентрации андрогенов (андростендиона и тестостерона) в плазме крови не выявлено. У пациенток в постменопаузальный период, получавших летрозол в суточной дозе 0,1- 5,0 мг, изменений уровня андростендиона в плазме крови также не отмечено. Все это указывает на то, что блокада биосинтеза эстрогенов не приводит к накоплению андрогенов, являющихся предшественниками эстрогенов. У пациенток, получавших летрозол, не было отмечено изменений концентраций лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов в плазме крови, а также не было отмечено изменений функции щитовидной железы, которую оценивали по уровням ТГ, T4 и T3. Всасывание. Летрозол быстро и полностью всасывается в ЖКТ (средняя величина биодоступности 99,9%). Пища незначительно снижает скорость абсорбции (среднее значение времени достижения максимальной концентрации летрозола в крови составляет 1 ч при приеме препарата натощак и 2 ч - при приеме с пищей; среднее значение максимальной концентрации летрозола в крови составляет 129 ± 20,3 нмоль/л при приеме натощак и 98,7±18,6 нмоль/л при приеме с пищей), однако степень всасывания летрозола (при оценке по АUC) не изменяется. Небольшие изменения в скорости всасывания расценивают как не имеющие клинического значения, поэтому летрозол можно принимать независимо от приема пищи. Распределение. Связывание летрозола с белками плазмы крови составляет приблизительно 60% (преимущественно с альбумином - 55%). Концентрация летрозола в эритроцитах составляет около 80% его уровня в плазме крови. После применения 2,5 мг 14C-меченного летрозола приблизительно 82% радиоактивности в плазме крови приходилось на долю неизмененного активного вещества. Следовательно, системное воздействие метаболитов летрозола небольшое. Летрозол быстро и широко распределяется в тканях. Кажущийся объем распределения в период равновесного состояния составляет около 1,87 ± 0,47 л/кг. Метаболизм и выведение. Летрозол в значительной степени подвергается метаболизму с образованием фармакологически неактивного карбинолового соединения. Метаболический клиренс летрозола составляет 2,1 л/ч, что меньше величины печеночного кровотока (около 90 л/ч). Выявлено, что превращение летрозола в его метаболит осуществляется под действием изоферментов 3A4 и 2A6 цитохрома P450. Образующиеся другие метаболиты, а также выведение неизмененного препарата с мочой и калом не имеют большого значения в общей элиминации летрозола. В течение 2 нед после введения здоровым добровольцам в постменопаузальный период 2,5 мг 14C-меченного летрозола в моче было выявлено 88,2±7,6% радиоактивности, а в кале - 3,8±0,9%. По крайней мере 75% радиоактивности, выявляющейся в моче за период до 216 ч (84,7±7,8% величины дозы летрозола), приходилось на глюкуронидные конъюгаты карбинолового метаболита, около 9% - на два других неидентифицированных метаболита и 6% - на неизмененный летрозол. Кажущийся конечный период полувыведения из плазмы крови составляет около 2 сут. После ежедневного применения 2,5 мг препарата равновесная концентрация летрозола достигается в пределах 2- 6 нед, при этом она примерно в 7 раз выше, чем после однократного приема препарата в той же дозе. В то же время значение равновесной концентрации в 1,5-2 раза превышает прогнозируемое на основании расчетов, исходя из величин, зарегистрированных после приема однократной дозы препарата. Это указывает на то, что при ежедневном применении летрозола в дозе 2,5 мг его фармакокинетика имеет нелинейный характер. Поскольку равновесная концентрация летрозола поддерживается в ходе лечения в течение длительного времени, можно сделать вывод о том, что накопления летрозола не происходит. В исследованиях, проведенных у добровольцев с различным состоянием функции почек (24-часовой клиренс креатинина варьировал от 9 до 116 мл/мин), отмечено, что после однократного приема летрозола в дозе 2,5 мг его фармакокинетика не изменяется. В подобном исследовании, проведенном у добровольцев с различным состоянием функции печени, установлено, что у лиц с умеренно выраженным нарушением функции печени средние показатели AUC на 37% выше, чем у здоровых лиц, но оставались в пределах того диапазона значений, которые отмечали у лиц без нарушений функции печени. Кроме того, не было отмечено какого-либо влияния нарушений функции почек (расчетные значения клиренса креатинина составляли 20-50 мл/мин) или нарушений функции печени на концентрации летрозола в плазме крови у 359 пациенток с распространенными формами рака молочной железы. Фармакокинетика летрозола не зависит от возраста.

Показания

адъювантная терапия гормонозависимого рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в постменопаузальный период; расширенная адъювантная терапия рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в постменопаузальний период, которым проведена стандартная адъювантная терапия тамоксифеном; в качестве препарата первой линии терапии распространенных форм рака молочной железы у женщин в постменопаузальный период; лечение распространенных форм рака молочной железы у женщин в постменопаузальный период, ранее получавших терапию антиэстрогенами; неоадъювантная терапия локализованных форм рака молочной железы с положительными рецепторами к эстрогенам у женщин в постменопаузальный период с последующим проведением органосохраняющей операции в тех случаях, когда такая операция первоначально не считалась показанной. После проведения операции вопрос о последующем назначении Фемары следует решать с учетом общепринятых схем лечения.

Применение

Взрослые и пациентки пожилого возраста. Рекомендуемая доза Фемары составляет 2,5 мг 1 раз в сутки ежедневно. В адъювантной и расширенной адъювантной терапии лечение Фемарой должно продолжаться 5 лет или пока не наступит рецидив заболевания. У пациентов с метастазами терапию Фемарой продолжают до появления признаков прогрессирования заболевания. У пациенток пожилого возраста не требуется коррекции дозы Фемары. У детей препарат не применяется. У пациенток с поражением печени или почек (при клиренсе креатинина ?10 мл/мин) коррекции дозы препарата не требуется.

Противопоказания

повышенная чувствительность к летрозолу или другому ингредиенту препарата. Эндокринный статус, характерный для пременопаузального периода (если отсутствуют показатели присутствия полной менопаузы); период беременности и кормления грудью.

Побочные эфекты

отмечали хорошую переносимость препарата во всех исследованиях в качестве терапии I и II степени при лечении запущенного рака молочной железы, адъювантной терапии при раке молочной железы на ранних стадиях и расширенной адъювантной терапии рака молочной железы у пациенток, ранее получавших стандартную адъювантную терапию тамоксифеном. Приблизительно у ? пациенток, получавших лечение Фемарой при метастатических и неоадъювантных состояниях, у около 70-75% больных при адъювантном назначении (Фемара и тамоксифен) и приблизительно у 40% - при расширенном адъювантном назначении (Фемара и плацебо) отмечали побочные реакции. Побочные реакции носили преимущественно слабый или умеренный характер и в большинстве случаев были связаны с дефицитом эстрогенов. При оценке частоты возникновения разных побочных реакций использовали такие градации: очень часто - ?10, часто - от ?1% до <10%, иногда - от ?0,1% до <1%, редко - от ?0,01% до <0,1%, очень редко - <0,01%. Инфекции: иногда - инфекции мочевыделительной системы. Со стороны опухоли: иногда - боль (только при метастатической/неоадъювантной терапии). Со стороны кровеносной и лимфатической систем: иногда - лейкопения. Метаболические нарушения: часто - анорексия, повышение аппетита, гиперхолестеролемия, увеличение массы тела; иногда - уменьшение массы тела. Со стороны психики: часто - депрессия; иногда - волнение,, в том числе нервозность, раздражительность. Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение; иногда - сонливость, бессонница, ухудшение памяти, дисентезия, в том числе парестезия, гипостезия; нарушение вкуса, цереброваскулярные нарушения. Со стороны органов зрения: иногда - катаракта, раздражение глаз, ухудшение зрения. Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - приливы крови; иногда - ощущение сердцебиения, тахикардия, тромбофлебит, в том числе поверхностный и глубокий, АГ, периферические отеки, случаи сердечной ишемии (при адъювантной терапии независимо от причинной связи). В группах, где пациенты принимали Фемару и тамоксифен, отмечали такие побочные реакции: тромбоэмболические реакции (1,2% по сравнению с 2,8%), стенокардия (0,7% по сравнению с 0,6%), инфаркт миокарда (0,6% по сравнению с 0,4%) и сердечная недостаточность (0,9% по сравнению с 0,4%); редко - легочная эмболия, артериальный тромбоз, инфаркт. Со стороны системы дыхания: редко - одышка. Со стороны ЖКТ: часто - тошнота, рвота, диспепсия, запор, диарея; иногда - боль в области живота, стоматит, сухость слизистых оболочек, жажда, повышение печеночных ферментов. Дерматологические реакции: часто - облысение, увеличение потовыделения, высыпания, в том числе эритематозное, пятнисто-папулезное, псориазоподобное и везикулярное; иногда - зуд, сухость кожи, крапивница. Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - артралгия; часто - миалгия, боль в костях, остеопороз, трещины костей; иногда - артрит. Со стороны мочевыделительной системы: иногда - увеличение частоты мочеиспускания. Со стороны репродуктивной системы: иногда - влагалищные кровотечения, выделения, влагалищная сухость, боль в области молочных желез. Общие нарушения: часто - утомляемость, в том числе астения и недомогание; иногда - повышение температуры.

Особые указания

нет данных о применении Фемары у пациенток с клиренсом креатинина <10 мл/мин. Перед назначением Фемары таким больным следует тщательно взвеcить соотношение риск/польза лечения. У пациенток с тяжелой печеночной недостаточностью времени полувыведения летрозола требуется приблизительно в два раза больше, чем у больных с нормальной функцией печени. Такие пациентки требуют более внимательного наблюдения. В период беременности и кормления грудью препарат противопоказан. Маловероятно воздействие на способность управлять транспортными средствами и работать с опасными механизмами. Но поскольку при лечении препаратом отмечали общую слабость и головокружение, пациенток об этом следует предупреждать.

Взаимодействие

в клинических исследованиях показано, что при одновременном назначении Фемары с циметидином и варфарином клинически значимых взаимодействий не определяют. Клинически значимого взаимодействия Фемары с другими, часто применяемыми препаратами не установлено. Клинического опыта по применению Фемары в комбинации с другими противоопухолевыми средствами в настоящее время нет. По результатам исследований, проведенных in vitro, летрозол подавляет активность изоферментов цитохрома Р450 2А6 и 2С19 (причем последнего умеренно). Изофермент CYP2A6 не играет существенной роли в метаболизме лекарственных средств. В экспериментах in vitro показано, что летрозол, применяемый в концентрациях, в 100 раз превышающих равновесные значения в плазме крови, не обладает способностью существенно подавлять метаболизм диазепама (субстрата для CYP2С19). Таким образом клинически значимые взаимодействия с изоферментом CYP2С19 маловероятны. Тем не менее следует соблюдать осторожность при сочетанном применении летрозола и препаратов, метаболизирующихся преимущественно при участии вышеназванных изоферментов и с малым диапазоном терапевтической концентрации.

Передозировка

зафиксированы некоторые случаи. Симптоматическое лечение и поддерживающая терапия.

Условия хранения

в сухом месте при температуре до 30 °С.