ДИНАСТАТ (Парекоксиб) / DYNASTAT (Parecoxib)

Фармакологические свойства

парекоксиб натрия является проформой вальдекоксиба и не угнетает в исследовании in vitro ни ЦОГ-1, ни ЦОГ-2. После в/в или в/м введения парекоксиб быстро гидролизируется до вальдекоксиба, проявляющего активность на животных моделях простагландин-опосредованных боли, лихорадки и воспаления. Механизм действия вальдекоксиба состоит в угнетении ЦОГ-2 опосредованного синтеза простагландинов. В терапевтических дозах вальдекоксиб является специфичным ингибитором ЦОГ-2 и не угнетает ЦОГ-1 и соответственно ЦОГ-1-зависимых физиологических функций в тканях, особенно желудка, кишечника и в тромбоцитах. Концентрация вальдекоксиба после одноразовой инъекции Династата, определенная по параметрам АUС и максимальной концентрации в плазме крови, имеет приблизительно линейный характер в диапазоне терапевтических доз (либо линейный - при введении препарата Династат до 50 мг в/в или 20 мг в/м 2 раза в сутки). Равновесная концентрация вальдекоксиба в плазме крови достигается в течение 4 дней при введении 2 раза в сутки. При однократном в/в и в/м введении парекоксиба натрия в дозе 20 мг максимальная концентрация вальдекоксиба достигается приблизительно через 30 мин и 1 ч соответственно. Концентрации вальдекоксиба, определенные по AUC и максимальной концентрации в плазме крови, были тождественны при в/м и в/в введении. Объем распределения вальдекоксиба после в/в введения Династата составляет 55 л (больше чем общий объем воды в организме). Связывание с белками плазмы крови равняется 98% в диапазоне концентраций, которые достигаются при введении максимальной рекомендованной дозы - 80 мг в сутки. Вальдекоксиб (но не парекоксиб) интенсивно проникает в эритроциты. Парекоксиб быстро и почти полностью метаболизируется до вальдекоксиба in vivo с периодом полураспада в плазме крови приблизительно 22 мин. Элиминация вальдекоксиба осуществляется путем интенсивного метаболизма в печени с участием различных ферментных систем, в частности изоформ цитохрома Р450 CYP 3A4 и 2С9, а также CYP-независимой глюкуронидации сульфонамида. Вальдекоксиб выводится из организма путем метаболизма в печени, при этом менее 5% этого вещества оказывается в моче в неизмененном виде. Неизмененный парекоксиб в моче не выявляется, а в кале определяются лишь его следы. Приблизительно 70% введенной дозы препарата выводится с мочой в виде неактивных метаболитов. Плазменный клиренс вальдекоксиба составляет около 6 л/ч. После в/м или в/в введения парекоксиба натрия период полувыведения вальдекоксиба составляет около 8 ч.

Показания

лечение и профилактика острого болевого синдрома; перед оперативным вмешательством с целью предупреждения послеоперационной боли; для уменьшения потребности в опиатах при их совместном применении.

Применение

для растворения препарата можно использовать р-р глюкозы для в/в инфузии; 0,45% р-р натрия хлорида или 5% р-р глюкозы для инъекций. Растворять Династат в стерильной воде для инъекций не рекомендуется, поскольку полученный р-р не является изотоническим. Применение р-ров лактата Рингера или 5% глюкозы в лактате Рингера для растворения Династата может вызвать осаждение препарата из р-ра и потому не рекомендуется. После растворения Династата следует тщательно осмотреть р-р визуально для возможного выявления посторонних частичек или изменений цвета. Р-р нельзя применять при изменении цвета, помутнении или наличии посторонних частичек. Лечение острого болевого синдрома Стандартная рекомендованная доза - 40 мг в/в или в/м, потом каждые 6-12 ч препарат вводят по необходимости в дозе 20 или 40 мг, но не более 80 мг в сутки. В/в болюсная инъекция должна выполняться быстро и непосредственно в вену или существующий в/в контур. В/м инъекция должна выполняться медленно и глубоко в толщу мышцы. При применении в рекомендованных дозах для лечения острого болевого синдрома начало анальгетического эффекта отмечается через 7-14 мин и достигает своего максимума в течение 2 ч. Продолжительность анальгезии зависит от дозы препарата, клинических особенностей болевого синдрома и колеблется от 7 до 24 ч и дольше. Применение перед оперативным вмешательством с целью предупреждения послеоперационной боли Стандартная рекомендованная доза - 40 мг в/м или в/в за 45 мин до операции. Повторное введение Династата после операции проводят в соответствии с рекомендациями для лечения острого болевого синдрома (может понадобиться для продления анальгетического эффекта). Уменьшение потребности в опиатах При совместном применении с Династатом суточная потребность в опиатах существенно уменьшается. Оптимальный эффект достигается при применении препарата перед введением опиатов. Лица пожилого и старческого возраста В коррекции дозы необходимости нет. Однако у пожилых женщин с массой тела менее 50 кг лечение следует начинать с половинной стандартной рекомендованной дозы препарата Династат и снизить максимальную суточную дозу до 40 мг. Нарушения функции печени У пациентов с незначительными нарушениями функции печени (5-6 по шкале Чайлд-Пью) в коррекции дозы нет необходимости. У пациентов с умеренными нарушениями функции печени (7-9 по шкале Чайлд-Пью) Династат следует применять с осторожностью, в половинной стандартной рекомендованной дозе, и снижением максимальной суточной дозы до 40 мг. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (>9 по шкале Чайлд-Пью) клинический опыт применения препарата отсутствует, поэтому применять Династат у этих пациентов не рекомендуется. Нарушения функции почек В коррекции дозы необходимости нет, однако нужно проявлять осторожность при лечении пациентов с тяжелым нарушением функции почек или лиц со склонностью к задержке жидкости в организме. Дети У пациентов до 18 лет препарат не исследовался, поэтому не может быть рекомендован детям.

Противопоказания

повышенная чувствительность к компонентам препарата. Указания в анамнезе на бронхоспазм, острый ринит, полипы носа, ангионевротический отек, крапивницу или аллергические реакции, развившиеся на прием ацетилсалициловой кислоты или других НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2. III триместр беременности и период кормления грудью; обезболивание после аорто-коронарного шунтирования.

Побочные эфекты

Частые (>1/100, <1/10) - боль в спине, периферические отеки, АГ, гипотензия, гипестезия, альвеолярный остеит, диспепсия, метеоризм, повышение уровня креатинина, гипокалиемия, ажитация, инсомния, послеоперационная анемия, фарингит, дыхательная недостаточность, зуд, олигурия. Нечастые (>1/1000, <1/100) - увеличение серозных выделений из раны после стернотомии, раневая инфекция, усиление АГ, брадикардия, повышение уровней АлАТ и АсАТ, повышение уровня азота мочевины в крови, экхимоз, тромбоцитопения, цереброваскулярные расстройства. Пациенты с цереброваскулярной патологией в анамнезе имеют повышенный риск развития побочного действия при применении Династата.

Особые указания

с осторожностью назначают Династат пациентам с выраженным обезвоживанием. Целесообразно сначала провести регидратацию таких пациентов, а уже потом начинать лечение. У пациентов с цереброваскулярной патологией в анамнезе существует повышенный риск развития побочных эффектов при лечении препаратом. Инъекции Династата могут маскировать проявления лихорадки. Данных относительно применения Династата у беременных (в том числе рожениц) нет. Применение ингибиторов простагландинсинтетазы может приводить к преждевременному закрытию артериального протока или снижению активности сокращений матки, поэтому Династат не следует применять в III триместре беременности. Династат не следует применять при беременности вообще, если только потенциальная польза от применения препарата не превышает возможный риск для плода. Применение Династата в период кормления грудью не рекомендуется (если кормление во время лечения не прекращают). Парекоксиб, вальдекоксиб и его активные метаболиты выделяются с грудным молоком у самок крыс. Неизвестно, выделяются ли эти вещества с грудным молоком у человека. Влияние Династата на способность управлять автомобилем и работать с потенциально опасными механизмами не исследовалось.

Взаимодействие

не выявлено значимого ингибирующего влияния препарата на изоформы CYP 3A4, 2D6, 2Э1 и 1А2. Слабая ингибирующая активность выявлена относительно изоформ 2С9 и 2С19. Установлено, что у человека метаболизм вальдекоксиба осуществляется преимущественно с участием изоформ цитохрома Р450 CYP 3A4 и 2С9. Дальнейшим путем метаболизма является глюкуронидация. Интенсивность как CYP-зависимых, так и CYP-независимых путей метаболизма может существенным образом снижаться у некоторых лиц с их генетическим полиморфизмом, в результате чего могут быть значительно повышены концентрации этих веществ в плазме крови. При совместном применении флуконазола показатели AUC и максимальной концентрации в плазме крови для вальдекоксиба повышаются (соответственно на 62 и 19%), что свидетельствует о необходимости снижения дозы парекоксиба натрия у пациентов, получающих флуконазол. Показатели AUC и максимальной концентрации в плазме крови для вальдекоксиба повышаются (соответственно на 38 и 24%) при совместном применении с кетоконазолом, что, однако, не требует коррекции дозы Династата у пациентов, получающих кетоконазол. Династат не влияет на вызванное ацетилсалициловой кислотой угнетение агрегации тромбоцитов или время кровотечения и может назначаться вместе с малой дозой ацетилсалициловой кислоты (?325 мг). Династат не повышает кардиопротекторное действие ацетилсалициловой кислоты. Вальдекоксиб не вызывает клинически значимого угнетения СYР 2D6-зависимого метаболизма декстрометорфана. Следует контролировать антикоагулянтную терапию варфарином или подобными средствами, особенно в первые дни после назначения Династата, поскольку у таких пациентов выше риск осложнений в виде кровотечения. Вальдекоксиб повышает среднюю концентрацию в плазме крови R-варфарина, но не S-варфарина и не среднее протромбиновое время при совместном применении этих препаратов. НПВП могут снижать эффекты диуретиков или антигипертензивных средств. Как и в случае с другими НПВП, при совместном применении парекоксиба натрия с ингибиторами АПФ риск развития ОПН может повышаться. Применение НПВП в комбинации с циклоспорином или такролимусом может усиливать нефротоксические эффекты последних. Следует контролировать функцию почек при совместном применении парекоксиба натрия и любого из вышеупомянутых средств. Применение вальдекоксиба и глибенкламида (субстрат CYP 3A4) не влияет на фармакокинетику (концентрацию препарата) и фармакодинамику (уровень глюкозы и инсулина в крови) глибенкламида. Вальдекоксиб не оказывает клинически значимого влияния на концентрацию метотрексата в плазме крови. Вальдекоксиб значительно снижает плазменный (на 25%) и почечный (на 30%) клиренс лития, при этом концентрация лития в плазме крови повышается на 34% по сравнению с таковой при приеме самого лития. У пациентов, получающих лечение литием, следует внимательно контролировать его концентрации в плазме крови в начале лечения парекоксибом натрия или при переходе на него. Применение парекоксиба натрия в/в в дозе 40 мг с пропофолом (субстрат CYP 2C9) или мидазоламом (CYP 3A4) не влияет на фармакокинетику (метаболизм и концентрацию в плазме крови) или фармакодинамику пропофола или мидазолама при в/в введении последних. Кроме того, в/в применение парекоксиба натрия не влияет на фармакокинетику фентанила или алфентанила, вводимых в/в (субстраты CYP 3A4). У пациентов после ортопедических оперативных вмешательств, которым препарат вводился на дооперационном этапе, какого-либо взаимодействия между парекоксибом натрия и ингаляционными анестетиками (окисью азота и изофлураном) не наблюдалось.

Передозировка

во время клинических исследований о случаях передозировки препарата не сообщалось. Парекоксиб натрия в дозе 50 мг 2 раза в сутки в/в в течение 7 дней не вызвал каких-либо проявлений токсичности. В случае передозировки следует проводить симптоматическое и поддерживающее лечение. Вальдекоксиб не выводится путем гемодиализа. Стимуляция диуреза или ощелачивание мочи едва ли могут быть полезны, учитывая значительное связывание вальдекоксиба с белками плазмы крови.

Условия хранения

в сухом, защищенном от света месте при температуре 15-25 °С. После растворения препарат должен быть использован немедленно.