АРОМАЗИН (Эксеместан) / AROMASIN (Exemestanum)

Фармакологические свойства

антинеопластическое средство, необратимый ингибитор ароматазы стероидной структуры, подобный по химической структуре природному андростендиону. У женщин в постменопаузальный период эстрогены продуцируются преимущественно путем преобразования андрогенов в эстрогены под действием фермента ароматазы в периферических тканях. Блокирование образования эстрогенов путем ингибирования ароматазы является эффективным и селективным методом лечения гормонзависимого рака молочной железы у женщин в постменопаузальный период. Механизм действия эксеместана обусловлен тем, что он необратимо связывается с активным фрагментом фермента, что приводит к инактивации последнего. У женщин в постменопаузальный период Аромазин достоверно снижает концентрацию эстрогенов в сыворотке крови начиная с применения в дозе 5 мг; максимальное снижение уровня гормонов (>90%) достигается при применении в дозе 10-25 мг. У больных раком молочной железы в постменопаузальный период, которые получали препарат в дозе 25 мг/сут, уровень активности ароматазы снижался на 98%. Аромазин не обладает прогестагенной и эстрогенной активностью, оказывает незначительно выраженное андрогенное действие, преимущественно при применении в высоких дозах. При многоразовом приеме в течение суток Аромазин не влияет на синтез кортизола и альдостерона в надпочечниках, что подтверждает избирательность действия препарата. В связи с этим нет необходимости в назначении заместительной терапии ГКС и минералокортикоидами. Незначительное повышение уровней ЛГ и ФСГ в сыворотке крови отмечается даже при применении препарата в низких дозах. Этот эффект, однако, является ожидаемым для препаратов данной фармакологической группы; вероятно, он развивается по принципу обратной связи: снижение концентрации эстрогенов в крови стимулирует секрецию гонадотропинов в гипофизе, в том числе и у женщин в постменопаузальный период. После приема внутрь Аромазин быстро и достаточно полно абсорбируется. При однократном приеме в дозе 25 мг после еды максимальный уровень в плазме крови достигается через 2 ч и составляет в среднем 18 нг/мл. Установлено, что одновременный прием пищи улучшает всасывание препарата: его уровень в плазме крови при этом на 40% выше, чем при приеме препарата натощак. После достижения максимальной концентрации уровень препарата в плазме крови снижается; период полувыведения составляет около 24 ч. Аромазин широко распределяется в тканях, о чем свидетельствует большой объем распределения. Степень связывания с белками плазмы крови составляет приблизительно 90% и не зависит от концентрации препарата в крови. После повторных приемов в дозе по 25 мг в течение суток концентрация неизмененного препарата в плазме крови близка к таковой после однократного приема. Препарат и его метаболиты практически полностью выводятся из организма в течение 1 нед в равных частях с мочой и калом. В неизмененном виде с мочой экскретируется менее 1% введенной дозы. Аромазин характеризуется высоким клиренсом, преимущественно за счет метаболизма. Процесс биотрансформации осуществляется путем окисления метиленовой группы в положении 6 при участии изофермента CYP 3А4 и/или путем восстановления 17-кетогруппы с участием альдокеторедуктаз. В результате образуются множественные вторичные метаболиты, однако количество каждого из них весьма незначительно по сравнению с принятой дозой. Указанные метаболиты или не обладают ингибирующей активностью в отношении ароматазы, или их действие менее выражено, чем у исходного соединения.

Показания

распространенный рак молочной железы у женщин в период естественной или индуцированной постменопаузы, у которых выявлено прогрессирование болезни на фоне антиэстрогенной терапии. В качестве гормональной терапии третьего ряда при распространенном раке молочной железы у женщин в период естественной или индуцированной постменопаузы, у которых заболевание продолжает прогрессировать на фоне проводимой антиэстрогенной терапии, а также терапии нестероидными ингибиторами ароматазы или прогестинами.

Применение

взрослым пациенткам, в том числе пожилого возраста, назначают внутрь ежедневно по 25 мг 1 раз в сутки, желательно после еды. В случае появления признаков прогрессирования раковой опухоли лечение следует прекратить. У пациенток с недостаточностью функции печени или почек коррекции дозы не требуется.

Противопоказания

повышенная чувствительность к эксеместану или прочим ингредиентам препарата, период беременности и кормления грудью. Не рекомендуется применять у детей.

Побочные эфекты

обычно незначительно или умеренно выражены. Наиболее часто отмечаются приступообразное ощущение жара (приливы), тошнота, повышенная утомляемость, потливость и головокружение. Реже - головная боль, бессонница, боль в животе, анорексия, депрессия, алопеция, периферические отеки (стоп, голеней), запор или диспепсия. Лимфопения отмечается приблизительно в 20% случаев, особенно у пациенток с исходной лимфопенией, однако средний уровень лимфоцитов у этих пациенток в течение долгого времени не изменялся; повышения частоты развития вирусных инфекций у этих пациенток не отмечено. В редких случаях могут возникать тромбоцитопения и лейкопения; повышение показателей функциональных печеночных тестов, повышение уровня ЩФ в сыворотке крови (преимущественно у пациенток с метастазами в печени и костях, а также при наличии других заболеваний печени); возможно, указанные изменения и не обусловлены применением препарата Аромазин.

Особые указания

Аромазин не следует назначать женщинам в предменопаузальный период, поскольку оценка эффективности и безопасности препарата у этой группы пациенток не проводилась. Наступление менопаузы следует подтверждать определением уровня ЛГ, ФСГ и эстрадиола. Маловероятно, что Аромазин может нарушать способность к управлению транспортными средствами или работе с потенциально опасными механизмами, однако во время приема препарата отмечались такие симптомы, как сонливость, астения и головокружение. Пациенток следует предупредить о том, что при появлении указанных симптомов их физические и/или психические возможности, необходимые для выполнения работы, требующей особого внимания и быстрой реакции, могут быть нарушены.

Взаимодействие

препараты, содержащие эстрогены, при одновременном применении с Аромазином полностью нивелируют фармакологическое действие последнего. Исследования взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводились. Результаты исследований in vitro свидетельствуют, что препарат метаболизируется с участием цитохрома Р450 (CYP) 3А4 и альдокеторедуктаз и не блокирует ни один из главных CYP-изоферментов. Специфическое ингибирование CYP 3А4 кетоконазолом не влияет на фармакокинетику Аромазина, однако нельзя полностью исключить возможное снижение концентрации Аромазина в плазме крови под влиянием индукторов CYP 3А4.

Передозировка

данные о применении Аромазина в разовых дозах 600-800 мг свидетельствуют о хорошей его переносимости; токсическая доза не установлена. Специфического антидота нет; при необходимости проводят симптоматическое лечение. Показана поддерживающая терапия, мониторинг жизненно важных функций.

Условия хранения

при температуре до 30 °С.