ТЕМОНАТ 250 / TEMONAT 250

Фармакологические свойства

Фармакодинамика. Темонал - это имидазотетразин алкилувальний средство с противоопухолевой активностью. При попадании в системную циркуляцию (при физиологических значениях рН) подвергается быстрой химической трансформации с образованием активного соединения - монометилтриазеноимидазолкарбоксамида (МТИК).Полагают, что цитотоксичность МТИК главным образом обусловлена ​​алкилированием гуанина в положении О6 и дополнительным алкилированием в положении N7. Цитотоксическое повреждение, которое развивается впоследствии, скорее всего, включает (запускает) механизм аберрантных восстановления метилового остатка. Фармакокинетика.Темозоломид быстро всасывается после приема внутрь и выводится из организма с мочой. Быстро проникает через гематоэнцефалический барьер и попадает в цереброспинальную жидкость.Максимальные концентрации достигались в среднем 0,5 и 1,5 часами (раньше через 20 минут) после приема препарата. Период полувыведения составлял примерно 1,8 часа. Клиренс, объем распределения и период полувыведения не зависели от дозы.Темозоломид слабо связывается с белками (10-20%), в связи с чем не стоит ожидать взаимодействия препарата с веществами, которые значительно связываются с белками.После перорального приема темозоломида с пометкой 14С средняя степень выведения изотопа 14С с фекалиями в течение 7 дней составляла 0,8%, что говорит о полной всмоктуваннисть. Основной путь выведения темозоломида - через почки.Через 24 часа после приема внутрь приблизительно 5-10% дозы обнаруживается в неизменном виде с мочой, остальная часть выводится в виде кислотной формы темозоломида, 5-аминоимидазол-4-карбоксамида (АИК) и неидентифицированных полярных метаболитов. Анализ фармакокинетики темозоломида показал, что клиренс темозоломида в плазме не зависит от возраста, функции почек или употребления табака.В отдельном фармакокинетическом исследовании было обнаружено, что фармакокинетический профиль в плазме пациентов, страдающих нарушением функции печени слабой или умеренной формы был аналогичен таковому у людей с нормальной функцией печени. У детей показатель AUC выше, чем у взрослых.Однако, максимальная переносимая доза (МПД) у детей и взрослых одинакова и составляет 1000 мг/м2 за цикл лечения.

Показания

Злокачественная глиома в форме множественной глиобластомы или анапластической астроцитомы, при наличии рецидива или прогрессирования заболевания после стандартной терапии. Кроме того, как терапевтическое средство первой линии при лечении больных, страдающих распространенную метастазируя злокачественную меланому.

Применение

Препарат может быть назначен только врачами, имеющими опыт лечения онкологических заболеваний. Взрослые. Больным, которым ранее не проводилась химиотерапия, Темодал назначают для приема внутрь в дозе 200 мг/м2 один раз в день в течение пяти дней 28-дневного цикла.Для пациентов, которые ранее получали химиотерапию, начальная доза составляет 150 мг/м2 один раз в день;во втором цикле доза может быть повышена до 200 мг/м2 в день, если в первый день следующего цикла абсолютное число нейтрофилов не ниже 1,5 '109 на 1 л, а число тромбоцитов не ниже 100 '109 на 1 л. Дети.Детям от 3 лет Темодал назначают для приема внутрь в дозе 200 мг/м2 один раз в течение пяти дней 28-дневного цикла.Для детей, которые ранее получали химиотерапию, начальная доза составляет 150 мг/м2 один раз в день в течение пяти дней с повышением до 200 мг/м2 в день в течение следующего цикла, если не отмечается признаков гематологической токсичности. Лечение следует продолжать до момента прогрессирования заболевания; продолжительность лечения составляет максимально 2 года. Темодал следует принимать натощак, не менее чем за один час до еды. Назначенная доза должна быть употреблена, с использованием минимально возможного количества капсул.Капсулы препарата Темодал глотают целиком, запивая стаканом воды; капсулы не следует вскрывать или жевать. При повреждении капсулы следует избегать контакта ее содержимого с кожей или слизистыми оболочками. При попадании порошка на кожу или слизистую следует промыть это место водой. Антиэметики можно употреблять до, или после приема препарата Темодал.Если рвота наблюдается после приема капсулы, вторую капсулу не стоит принимать в тот же день

Противопоказания

Темодал противопоказан лицам, имеющим повышенную чувствительность к компонентам препарата или к дакарбазина (ДТИК), пациентам, которые имеют признаки выраженной миелосупрессии, беременным и кормящим.

Побочные эфекты

Наиболее часто встречаются в клинических испытаниях такие нежелательные явления, как желудочно-кишечные расстройства, в частности, тошнота (43%) и рвота (36%).Эти явления обычно были слабой или умеренной интенсивности (не более 5 нападений рвота в сутки), проходили самостоятельно или легко контролировались при стандартном использовании антиэметиков. Частота случаев сильной тошноты и рвоты составляла 4%. В числе других нежелательных явлений, которые часто встречались, можно назвать утомляемость (22%), запоры (17%), головная боль (14%). Сообщалось также об анорексии (11%), диарею (8%), сыпь, лихорадке и сонливости (6% в каждом случае).Реже (от 2% до 5% случаев) встречались (по убыванию) астения, боль (включая боль в животе), головокружение, снижение массы тела, недомогание, одышка, алопеция, озноб, зуд, диспепсия, изменение вкуса, парестезии. При лечении пациентов, страдающих глиому и метастазируя меланому, были отмечены случаи тромбоцитопении и нейтропении 3 или 4 степени у 19% и 17% соответственно при первом заболевании и в 20% и 22% - при втором заболевании.При развитии этих нежелательных явлений приходилось госпитализировать больных и (или) отменять Темодал в 8% и 4% случаев соответственно при заболевании глиомой и у 3% и 1,3% при заболевании меланомой.Угнетение костного мозга было прогнозируемым (это явление имело место обычно в течение первых нескольких циклов лечения, причем максимальную остроту наблюдали в период между 21 и 28 днями); восстановление происходило быстро (обычно в течение 1-2 недель).Не наблюдалось признаков кумулятивного угнетения костного мозга.

Особые указания

При лечении больных, страдающих множественной глиобластому, что рецидивирует, и в которых выражается низкий уровень активности или значительное поражение другими заболеваниями или инфекциями, решение об использовании препарата Темодал должно быть принято с учетом потенциальной пользы и риска,включая риск,связан с сопутствующим заболеванием. Лабораторные показатели. Необходимым условием начала применения препарата является достижение следующих значений лабораторных показателей: абсолютное число нейтрофилов ³ 1,5 '109 на 1 л, число тромбоцитов ³ 100' 109 на 1 л.Полный клинический анализ крови должен быть выполнен на 22 день (21 день после приема первой дозы) или в пределах 48 ч после этого дня и далее каждую неделю до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не станет выше 1,5 '109 на 1 л, а число тромбоцитов не превысит 100 '109 на 1 л.Если абсолютное количество нейтрофилов ниже 1,0 '109 на 1 л или если число тромбоцитов ниже 50' 109 на 1 л в ходе любого цикла, доза в следующем цикле должна быть ниже на одну ступень. Возможные дозы: 100 мг/м2, 150 мг/м2 и 200 мг/м2. Самая низкая рекомендуемая доза составляет 100 мг/м2. Лицам, страдающим сильная рвота (более 5 приступов в течение 24 часов), может быть назначена противорвотное терапия до начала использования Темодал. Пациенты, которые страдают нарушениями функции печени или почек.Фармакокинетические показатели темозоломида одинаковы у лиц с нормальной функцией печени и у пациентов, страдающих нарушениями функции печени в слабой или умеренной форме.Нет данных о назначении препарата Темодал лицам, страдающим тяжелыми нарушениями функции печени (класс III по классификации Чайлда) или почек.С учетом фармакокинетических свойств темозоломида вряд ли можно предположить, что при наличии сильного нарушения функции печени или почек будет необходимо снижение дозы. Однако, при назначении препарата Темодал таким пациентам следует соблюдать осторожность. Применение у детей.Клинический опыт применения препарата Темодал при лечении детей до 3 лет, страдающих множественной глиобластому, отсутствует. Есть ограниченный опыт лечения детей старше 3 лет, глиомой. В случае меланомы клинический опыт лечения детей до 18 лет отсутствует. Лечение пожилых пациентов. Пожилые пациенты (старше 70 лет) подвержены повышенному риску нейтропении и тромбоцитопении по сравнению с более молодыми людьми. Поэтому следует с осторожностью назначать Темодал пожилым больным. Применение при беременности и лактации.Исследования на беременных женщинах не проводились. При проведении доклинических исследований на крысах и кроликах, получавших дозу 150 мг/м2, были получены данные по тератогенеза и (или) токсичности относительно плода. Поэтому препарат Темодал, как правило, не следует назначать беременным женщинам.При возникновении необходимости применения препарата при беременности женщине надо сообщить о потенциальном риске для плода.Женщины детородного возраста должны быть проинформированы о необходимости избегать беременности во время приема препарата Темодал и в течение шести месяцев после окончания терапии препаратом. Неизвестно, выделяется Темодал с грудным молоком. Поэтому Темодал не следует принимать кормящим. Темозоломид может генотоксический эффект. Поэтому мужчины, принимающие Темодал, должны использовать эффективные протизаплиднювальни средства.Мужчины, принимающие темозоломид, не должны планировать рождение ребенка в течение 6 месяцев после лечения и обратиться за консультацией по поводу криоконсервации семени до начала лечения из-за возможности необратимого бесплодия, вызванного лечением темозоломидом. Влияние на способность управления автомобилем и управление механизмами. Способность управлять автомобилем и управлять механизмами может быть нарушена при приеме препарата Темодал в связи с возможностью развития утомляемости и сонливости.

Взаимодействие

Совместное использование препарата Темодал с ранитидином не приводит к изменению степени всасывания темозоломида. Прием препарата Темодал вместе с пищей вызвал 33% снижение Сmax и 9% уменьшение AUC.Поскольку невозможно исключить, что изменение показателя Сmax может иметь клиническое значение, Темодал следует принимать натощак. Анализ данных популяционной фармакокинетики, полученные в течение исследований II фазы, показывает, что совместный прием дексаметазона, прохлорперазина, фенитоина, карбамазепина, ондансетрона, антагонистов Н2-рецепторов гистамина или фенобарбитала не изменяет клиренс темозоломида.Совместный прием вальпроевой кислоты вызвал слабовыраженный, но статистически значимое снижение клиренса темозоломида. Исследования, направленные на выяснение действия темозоломида на метаболизм или выведение других препаратов, не проводились.Однако, в связи с тем, что темозоломид не метаболизируется в печени и слабо связывается с белками, маловероятно то, чтобы он мог бы влиять на фармакокинетику других лекарственных средств.Использование препарата Темодал с другими веществами, угнетающими костный мозг, может увеличить вероятность такого угнетения.

Передозировка

При разовом приеме высоких доз Темодал (до 1000 мг/м2) наблюдались ожидаемые эффекты, такие как нейтропения и тромбоцитопения. В случае передозировки рекомендуется сделать гематологическое исследование и назначить при необходимости поддерживающее лечение.

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте при температуре до 25 º С. Срок годности - 2 года.